克利夫蘭——克利夫蘭診所的新研究發(fā)現(xiàn)，最初設(shè)計用于幫助治療阿爾茨海默病的藥物可能有望治療膠質(zhì)母細胞瘤，這是最常見和致命的原發(fā)性腦腫瘤類型。研究結(jié)果發(fā)表在《自然癌癥》上。
一類稱為 BACE1 抑制劑的藥物曾經(jīng)是治療阿爾茨海默病最受期待的候選藥物之一。它們通過抑制稱為 BACE1 的蛋白質(zhì)起作用，該蛋白質(zhì)負責(zé)在大腦中產(chǎn)生 β-淀粉樣斑塊，這是阿爾茨海默病的主要標(biāo)志之一。然而，在臨床試驗中證明療效不佳后，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域已不再使用 BACE1 抑制劑。
有趣的是，BACE1 也在腫瘤微環(huán)境或?qū)嶓w瘤的非癌細胞成分中發(fā)現(xiàn)的一類免疫細胞(稱為腫瘤相關(guān)巨噬細胞 (TAM))上表達。膠質(zhì)母細胞瘤中腫瘤相關(guān)的巨噬細胞特別豐富，這促使由Shideng Bao 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組想知道 BACE1 抑制劑是否可能有效治療或預(yù)防高度侵襲性的腦癌。
“有兩種主要類型的 TAM，”癌癥干細胞研究中心負責(zé)人鮑博士解釋說。“大多數(shù) TAM 是促進腫瘤并導(dǎo)致治療抵抗的，但也有一些是抑制腫瘤的。如果我們能夠開發(fā)出一種治療方法來操縱這種平衡——調(diào)整規(guī)模，以便有更多的腫瘤抑制 TAM——也許我們可以更好地治療膠質(zhì)母細胞瘤。”
在這項研究中，研究人員篩選了多種化合物，以確定最有希望對抗促癌巨噬細胞 (pTAM) 的候選物，揭示了一種名為 MK-8931 (verubecestat) 的 BACE1 抑制劑。他們發(fā)現(xiàn)，治療人源性巨噬細胞的臨床前模型具有 verubecestat 的膠質(zhì)母細胞瘤將 pTAM 重編程為腫瘤抑制巨噬細胞 (sTAM)。因此，更豐富的 sTAM 有助于破壞腫瘤細胞，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細胞，這是一種特別具有攻擊性的癌細胞，可以自我更新和重新填充腫瘤。
“我們發(fā)現(xiàn)這些變化顯著減少了腫瘤的生長。當(dāng) verubecestat 與低劑量輻射聯(lián)合使用時，益處甚至更加明顯，因為這會增強 TAM 對腫瘤的浸潤。”鮑醫(yī)生說。
還需要更多的研究，但鮑博士的研究表明，verubecestat 將 pTAMs 轉(zhuǎn)化為 sTAMs 的能力可能與三種分子的活性有關(guān)，包括 IL-6(白細胞介素 6)及其受體 sIL-6R，以及 STAT3(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活劑 3)。這些分子與 BACE1(在 pTAMs 上表達量比 sTAMs 更豐富)一起形成信號級聯(lián)反應(yīng)，最終有助于維持 pTAMs 的促癌特性。與 verubecestat 一樣，抑制 BACE1 會中斷該信號通路。
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