研究人員已經(jīng)確定了一種新的策略來(lái)解決LAD1患者癥狀的根本原因

由于罕見(jiàn)的基因突變，1型白細(xì)胞粘附缺陷(LAD1)個(gè)體會(huì)經(jīng)歷一系列癥狀，這些癥狀可追溯到免疫系統(tǒng)功能障礙。許多人患有反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌感染和牙齦疾病，因此他們經(jīng)常在很小的時(shí)候就掉牙。

在《白細(xì)胞生物學(xué)》雜志的一項(xiàng)新研究中，牙科醫(yī)學(xué)院的研究人員和同事確定了一種新的策略來(lái)解決LAD1患者癥狀的根本原因。對(duì)健康人來(lái)說(shuō)，清除垂死的中性粒細(xì)胞是一個(gè)被稱為“內(nèi)吞”的“清潔”過(guò)程，它可以觸發(fā)先前發(fā)炎組織的分解和再生。LAD1患者的組織中缺乏中性粒細(xì)胞，因此不可能通過(guò)內(nèi)吞作用消除炎癥。為了緩解這種炎癥，科學(xué)家使用了一種分子來(lái)模擬LAD1中不存在的內(nèi)吞作用。結(jié)果，在LAD1疾病的動(dòng)物模型中，這種治療不僅預(yù)防了牙齦炎癥和牙齒骨丟失，還積極促進(jìn)了骨再生和健康的組織環(huán)境。

這項(xiàng)研究的資深作者、賓夕法尼亞州牙科醫(yī)學(xué)教授喬治哈吉森加里斯(George Hajishengallis)說(shuō)：“這種治療可能不僅與LAD1有關(guān)?！薄霸谄渌闆r下，我們發(fā)現(xiàn)牙齦中的中性粒細(xì)胞缺乏或沒(méi)有積累，如巴比隆-勒菲夫爾綜合征或切迪亞克-東綜合征。也有一些導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的疾病，其中中性粒細(xì)胞數(shù)量少，如先天性或自身免疫性中性粒細(xì)胞減少，或癌癥和HIV相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少，在這些地方提供一種模擬紅細(xì)胞增多癥的治療方法也可能是有益的?！?

LAD1的根本原因是中性粒細(xì)胞募集的缺陷，中性粒細(xì)胞是一種白細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。LAD1患者的中性粒細(xì)胞不能離開血液進(jìn)入組織。因此，由于中性粒細(xì)胞“卡”在血液中，就出現(xiàn)了白細(xì)胞增多、白細(xì)胞計(jì)數(shù)高的現(xiàn)象。

歷史上，科學(xué)家認(rèn)為L(zhǎng)AD1患者患有嚴(yán)重的牙齦疾病，因?yàn)樗麄兊难例l組織中缺乏中性粒細(xì)胞，這導(dǎo)致細(xì)菌感染和炎癥。

“然而，當(dāng)我們分析組織，尤其是人類患者的組織時(shí)，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何組織的侵入性感染，這可以證明我們?cè)谀抢锟吹降钠茐氖呛侠淼?，”Hajishengallis說(shuō)。

和他的合作者一起，Hajishengallis開始懷疑組織中缺乏中性粒細(xì)胞是否可能不是細(xì)菌監(jiān)測(cè)的缺陷，而是伴隨著內(nèi)吞作用，當(dāng)另一種免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞進(jìn)入組織“吞噬”垂死的中性粒細(xì)胞時(shí)。他早期對(duì)牙周炎(一種嚴(yán)重的牙齦疾病)中的胞吐現(xiàn)象的研究給他留下了深刻的印象，這個(gè)過(guò)程是活躍的。巨噬細(xì)胞不僅能清除組織，還能從促進(jìn)炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)橐种蒲装Y，分泌促進(jìn)組織恢復(fù)正常健康的因子。

為了弄清排尿能力不足是否可能是LAD1患者的擔(dān)憂，研究人員首先使用了一種抑制受體的抗體來(lái)阻斷這一過(guò)程，而這種抗體會(huì)抑制促進(jìn)排尿的受體。阻斷其中一個(gè)，即正常小鼠的c-Mer受體酪氨酸激酶，可導(dǎo)致類似于LAD1小鼠模型的炎癥。

研究人員認(rèn)為，當(dāng)正常的中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移到LAD1小鼠體內(nèi)時(shí)，缺乏清除作用可能是LAD1的罪魁禍?zhǔn)?，從而解決了動(dòng)物炎癥。

Hajishengallis說(shuō)：“這仍然不能證明內(nèi)吞作用是關(guān)鍵?！?中性粒細(xì)胞可能只是吃了引起炎癥的細(xì)菌."

當(dāng)研究人員重復(fù)實(shí)驗(yàn)時(shí)，更強(qiáng)有力的證據(jù)證明了內(nèi)吞作用，但也轉(zhuǎn)移了抗c-Mer受體酪氨酸激酶的抗體來(lái)阻斷內(nèi)吞作用。這些LAD1小鼠對(duì)中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移沒(méi)有保護(hù)作用。

他們的發(fā)現(xiàn)更進(jìn)一步，他們?cè)噲D用一種小分子來(lái)模擬內(nèi)吞作用，以彌補(bǔ)LAD1患者組織中缺乏中性粒細(xì)胞的事實(shí)。研究人員知道，垂死的中性粒細(xì)胞會(huì)釋放化合物，激活與炎癥消退相關(guān)的LXR和PPAR受體。研究人員提供的小分子化合物也能激活LAD1小鼠牙齦上的這些受體。

這些化合物減少了炎癥的跡象，防止了口腔中骨骼的進(jìn)一步流失。雖然治療只持續(xù)了三天，但研究小組發(fā)現(xiàn)，這些骨骼實(shí)際上在接受治療的動(dòng)物體內(nèi)再生了。

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