在2020年2月24日發(fā)表于《肝病學雜志》的一項新研究中，由博士后研究員馮賀和Phura Laura Antonucci帶領(lǐng)的一組科學家以及藥理學和病理學資深教授Michael Karin博士表明，長期接觸NRF2和KEAP1可能會加重肝臟和脂肪肝疾病。
NRF2(核因子紅細胞2相關(guān)因子2)是抗氧化反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子。當細胞健康，沒有氧化應(yīng)激時，KEAP1(類似Kelch的ECH相關(guān)蛋白1)總會降低NRF2的含量，而KEAP1會持續(xù)降解NRF2。
然而，針對氧化應(yīng)激，KEAP1被滅活，NRF2從其抑制性釋放中釋放。隨后，NRF2的水平在細胞中建立，蛋白質(zhì)進入細胞核，刺激大量編碼酶和其他蛋白質(zhì)的基因在細胞中表達。這些蛋白質(zhì)和其他蛋白質(zhì)可以解毒有害的氧化劑。
Karin說：“長期以來，人們一直認為KEAP1-NRF2系統(tǒng)可以減少氧化應(yīng)激的破壞性影響，保護我們免受癌癥和衰老的侵害。”“已經(jīng)進行了大量努力來開發(fā)NRF2激活劑，用于預防癌癥和與年齡相關(guān)的疾病。這些化合物中的許多已經(jīng)作為抗衰老藥物在健康食品店出售?！?
然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)，包括肝癌和肺癌在內(nèi)的幾種癌癥都有使NRF2與KEAP1解耦的突變，這表明NRF2持續(xù)激活可能終究不是一件好事。現(xiàn)在，一些研究人員認為癌細胞實際上可能使用NRF2來保護自己免受輻射和化療。
卡琳和他的合作者使用了一種新的小鼠模型，其中肝細胞表達NRF2對KEAP1的抗性形式。Karin和他的合作者發(fā)現(xiàn)，在這些小鼠中NRF2的持續(xù)激活導致快速和嚴重的肝腫大，這被稱為肝腫大。在人類中，肝臟腫大將在胰島素過量、暴露于各種毒素、某些病毒和細菌感染后發(fā)生，或者作為肝硬化和肝癌等潛在疾病的指標。
由于NRF2誘導的肝腫大與胰島素誘導的肝腫大相似，后者依賴于稱為AKT的蛋白激酶的激活，研究小組研究了胰島素和AKT在NRF2誘導的肝腫大中的參與作用。
雖然沒有發(fā)現(xiàn)過量胰島素產(chǎn)生的證據(jù)，但科學家發(fā)現(xiàn)，AKT(也稱為蛋白激酶B)在肝臟中被激活，表達抗降解形式NRF2?？茖W家還發(fā)現(xiàn)，抑制AKT可以完全逆轉(zhuǎn)小鼠肝腫大，快速恢復正常肝臟的大小和生理。NRF2的慢性激活導致激活AKT的生長因子的持續(xù)產(chǎn)生。
研究團隊還與中國南京大學醫(yī)學院肝臟外科主任孫北成博士合作，報道了毒素暴露或自身免疫性肝炎引起的人類肝腫大也需要NRF2激活、增強生長因子信號轉(zhuǎn)導和刺激AKT活性。
科學家表示，除了肝臟腫大，NRF2的持續(xù)激活還會產(chǎn)生過多的脂肪和糖原累積，這表明NRF2也可能與脂肪肝疾病有關(guān)，如非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎，這是影響數(shù)百萬美國人的常見代謝疾病。
Karin說，新的發(fā)現(xiàn)表明AKT抑制劑可能已經(jīng)有效地治療和逆轉(zhuǎn)了肝腫大，AKT抑制劑已經(jīng)在人類中進行了評估，該疾病影響了全球2億多人。
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