在癌癥基因組未開發(fā)區(qū)域發(fā)現(xiàn)新的腫瘤驅(qū)動(dòng)突變

多倫多-(2020年1月17日)在史無前例的全基因組癌癥全分析中，安大略省癌癥研究所(OICR)的研究人員發(fā)現(xiàn)了非編碼DNA的新區(qū)域，一旦發(fā)生改變，可能會(huì)導(dǎo)致癌癥的生長(zhǎng)和進(jìn)展。

這項(xiàng)研究今天發(fā)表在《分子細(xì)胞》上，揭示了疾病進(jìn)展的新機(jī)制，這可能會(huì)帶來新的研究方法，并最終帶來更好的診斷測(cè)試和精確治療。

盡管以前的研究集中在編碼蛋白質(zhì)(即基因)的基因組的2%，但這項(xiàng)研究分析了在人類脫氧核糖核酸的巨大非編碼區(qū)控制基因激活方式和時(shí)間的突變模式。

OICR研究人員、這項(xiàng)研究的主要作者尤里雷曼德博士說：“在這些大的非編碼區(qū)，癌癥驅(qū)動(dòng)基因的突變相對(duì)罕見，這些區(qū)域通常遠(yuǎn)離基因，這給系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析帶來了重大挑戰(zhàn)。

“借助新的統(tǒng)計(jì)工具和來自1800多名患者的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)了可能導(dǎo)致癌癥和更具侵襲性腫瘤的新分子機(jī)制的證據(jù)。”

研究小組分析了每個(gè)患者基因組的10多萬個(gè)部分，重點(diǎn)是那些經(jīng)常被忽視的非編碼區(qū)，它們通過三維基因組與基因相互作用。預(yù)測(cè)的30個(gè)關(guān)鍵區(qū)域之一在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中已知的抗腫瘤基因方面發(fā)揮著重要作用，盡管它與基因組中的基因相距超過25萬個(gè)堿基對(duì)。該小組在人類細(xì)胞系中進(jìn)行了CRISPR-Cas9的基因組編輯和功能實(shí)驗(yàn)，以探索這一非編碼區(qū)的癌癥驅(qū)動(dòng)特征。

Reimand說：“我們確定了幾個(gè)可能與腫瘤發(fā)生有關(guān)的非編碼區(qū)，但我們只是觸及了表面?！薄敖柚覀兊乃惴ê涂焖僭鲩L(zhǎng)的患者癌癥基因組和表觀遺傳譜數(shù)據(jù)集，我們期待實(shí)現(xiàn)未來的發(fā)現(xiàn)，這可能會(huì)帶來預(yù)測(cè)患者癌癥進(jìn)展的新方法，最終找到診斷患者疾病或更具體疾病的新方法。"

Reimand的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了這項(xiàng)研究背后的統(tǒng)計(jì)方法，并免費(fèi)提供給研究小組。這些方法已經(jīng)被世界各地的其他算法嚴(yán)格測(cè)試過。

“研究非編碼基因組非常重要，因?yàn)檫@些巨大的區(qū)域調(diào)節(jié)著我們的基因，可以開啟和關(guān)閉它們。這些區(qū)域的突變將導(dǎo)致這些調(diào)節(jié)開關(guān)異常工作，并可能導(dǎo)致或進(jìn)展為癌癥。”海倫說的學(xué)生朱也是這項(xiàng)研究的第一作者?！拔覀円呀?jīng)證明了我們的方法，稱為ActiveDriverWGS，可以挖掘這些區(qū)域，找出對(duì)癌癥生長(zhǎng)至關(guān)重要的特定區(qū)域?！?

“雖然這些候選驅(qū)動(dòng)基因突變很罕見，但我們現(xiàn)在有了第一個(gè)實(shí)驗(yàn)證據(jù)，那就是其中一個(gè)突變區(qū)域調(diào)控人類細(xì)胞系中的癌癥基因和通路，”SickKids醫(yī)院的研究助理、該研究的第一作者Liu siuskula-Reimand博士說?！半S著研究界收集的數(shù)據(jù)越來越多，我們計(jì)劃更深入地研究這些領(lǐng)域，以了解這些突變?nèi)绾胃淖兲囟ò┌Y類型的基因調(diào)控和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而為這些疾病的患者開發(fā)新的精確療法?！?

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