洛杉磯-(2019年12月13日)線粒體是大多數(shù)細胞中的微小結構，它們以產(chǎn)生能量的機制而聞名?，F(xiàn)在，薩爾克的研究人員發(fā)現(xiàn)了線粒體的一個新功能：當細胞暴露在壓力或可能破壞脫氧核糖核酸的化學物質(如化療)下時，它們會發(fā)出分子警報。研究結果于2019年12月9日在《自然新陳代謝》(自然唯物主義)在線發(fā)表，這可能會帶來新的癌癥治療方法，從而防止癌癥對化療產(chǎn)生耐藥性。
“線粒體是感知DNA壓力的第一道防線。索爾克的分子生物學教授杰拉爾德沙德爾說，告訴細胞的其他部分，‘嘿，我被攻擊了，你們可以更好地保護自己。細胞生物學實驗室和生物醫(yī)學科學系主任奧黛麗蓋澤爾。
細胞所需的大部分DNA位于細胞核中，包裝在染色體中，遺傳自雙親。然而，每個線粒體都包含自己的小DNA環(huán)(稱為線粒體DNA或mtDNA)，這些環(huán)只從母親傳給后代。大多數(shù)細胞含有數(shù)百甚至數(shù)千個線粒體。
Shadel的實驗室團隊此前已經(jīng)表明，細胞對包裝不當?shù)膍tDNA病毒的反應類似于它們對入侵病毒的反應——通過從線粒體中釋放病毒并啟動免疫反應來增強細胞的防御能力。
在這項新的研究中，沙德爾和他的同事開始更詳細地研究哪些分子途徑是通過將受損的mtDNA釋放到細胞中來激活的。它們生活在被稱為干擾素刺激基因或ISG的基因子集中，通常被病毒激活。然而，在這種情況下，研究小組意識到基因是由病毒開啟的ISG的一個特定子集。此外，人們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，在對脫氧核糖核酸損傷劑(如多西環(huán)素)和化療有抗性的癌細胞中，ISG的同一亞群被激活。
為了消除癌癥，多柔比星瞄準核DNA。然而，這項新的研究發(fā)現(xiàn)，這種藥物也能引起mtDNA的破壞和釋放，進而激活ISG。研究小組發(fā)現(xiàn)，ISG的這一部分有助于保護核脫氧核糖核酸免受損傷，從而增強對化療藥物的抵抗力。當Shadel和他的同事在黑色素瘤癌細胞中誘導線粒體應激時，當它們在培養(yǎng)皿甚至小鼠中生長時，這些細胞對多西環(huán)素的抗性會增加，因為更高水平的ISG可以保護細胞的脫氧核糖核酸。
Shadel說：“也許每個細胞中有這么多線粒體DNA的拷貝，但DNA修復的方式很少，這使得它成為一種非常有效的DNA壓力傳感器。”
他指出，大多數(shù)時候，mtDNA更容易受到損害，這可能是一件好事——它就像煤礦里的金絲雀，可以保護健康的細胞。然而，在癌細胞中，這意味著多西環(huán)素(首先破壞mtDNA并引起分子警報)在破壞癌細胞的核DNA方面無效。
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