在垃圾基因中發(fā)現(xiàn)自閉癥的新病因

研究人員利用人工智能技術(shù)證明，所謂的“垃圾”DNA突變會導(dǎo)致自閉癥。這項(xiàng)研究發(fā)表在5月27日的《自然遺傳學(xué)》上，是第一項(xiàng)將這種突變與神經(jīng)發(fā)育聯(lián)系起來的研究。

這項(xiàng)研究由奧爾加特羅揚(yáng)斯卡婭和羅伯特達(dá)內(nèi)爾合作領(lǐng)導(dǎo)。Troyanskaya是紐約市計算生物學(xué)教授(CCB)和普林斯頓大學(xué)計算機(jī)科學(xué)系鐵研究所中心基因組學(xué)副主任。達(dá)內(nèi)爾是洛克菲勒大學(xué)癌癥生物學(xué)的羅伯特和哈麗特海勒布倫教授，也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。

他們的團(tuán)隊使用機(jī)器學(xué)習(xí)分析了1790名自閉癥患者及其未受影響的父母和兄弟姐妹的整個基因組。這些人沒有自閉癥家族史，這意味著他們患病的遺傳原因可能是自發(fā)突變，而不是基因突變。

這項(xiàng)分析預(yù)測了基因組中不編碼蛋白質(zhì)的基因突變分支，這些區(qū)域經(jīng)常被誤認(rèn)為是“垃圾”DNA。與非編碼突變相關(guān)的自閉癥病例數(shù)等于與使基因功能喪失的蛋白質(zhì)編碼突變相關(guān)的病例數(shù)。

特羅亞斯卡婭說，這項(xiàng)工作的意義不僅僅是自閉癥。“這是首次明確證實(shí)非遺傳非編碼突變會導(dǎo)致任何復(fù)雜的人類疾病或紊亂?！?

該報告的共同作者、普林斯頓大學(xué)的CCB和Jian Zhou表示，科學(xué)家可以應(yīng)用新研究中使用的相同技術(shù)，探索非編碼突變在癌癥和心臟病等疾病中的作用?！斑@讓人們對自閉癥的成因有了新的認(rèn)識，不僅是自閉癥，還有很多人類疾病?！?

只有1%到2%的人類基因組由編碼蛋白質(zhì)藍(lán)圖的基因組成。這些蛋白質(zhì)在我們體內(nèi)執(zhí)行任務(wù)，如調(diào)節(jié)血糖水平、對抗感染和發(fā)送細(xì)胞間的通信。然而，我們基因組的另外98%并不是死重量。非編碼區(qū)有助于調(diào)節(jié)基因何時何地產(chǎn)生蛋白質(zhì)。

在沒有自閉癥家族史的個體中，蛋白質(zhì)編碼區(qū)的突變占自閉癥病例的30%。證據(jù)表明，導(dǎo)致自閉癥的突變也一定發(fā)生在基因組的其他地方。

很難揭示哪些非編碼突變可能導(dǎo)致自閉癥。單個個體可能有幾十個非編碼突變，其中大多數(shù)是個體獨(dú)有的。這使得識別受影響人群中常見突變的傳統(tǒng)方法變得不可能。

特羅亞斯卡婭和她的同事采取了一種新的方法。他們訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型來預(yù)測給定序列將如何影響基因表達(dá)。

普林斯頓Troyanskaya實(shí)驗(yàn)室的研究科學(xué)家Chandra Theesfeld說：“這是我們在分析中引入的基因研究理念的改變?！薄俺搜芯看笕簜€體的常見基因突變的科學(xué)家，我們在這里還應(yīng)用了一套智能而復(fù)雜的工具，告訴我們?nèi)魏翁囟ǖ耐蛔儠l(fā)生什么，甚至是那些罕見的或以前從未觀察到的突變?！?

研究人員通過將機(jī)器學(xué)習(xí)模型應(yīng)用于名為西蒙斯單純形集合的遺傳數(shù)據(jù)寶庫來研究自閉癥的遺傳基礎(chǔ)。西蒙斯基金會，鐵研究所的母組織，是生產(chǎn)和維護(hù)的倉庫。Ons Simplex Collection包含了近2000個“四重奏”的全基因組，由自閉癥兒童、未受影響的兄弟姐妹及其未受影響的父母組成。

這四個群體過去沒有自閉癥家族史，這意味著非遺傳性突變可能是患病兒童患病的原因。(這種突變在精子、卵子和胚胎中自發(fā)發(fā)生。)

研究人員使用他們的模型來預(yù)測每個自閉癥兒童的非遺傳非編碼突變的影響。然后，他們將這些預(yù)測與兒童未受影響的兄弟姐妹中相同的、未改變的鏈條的影響進(jìn)行比較。

“西蒙斯單純形集合的設(shè)計使我們能夠進(jìn)行這項(xiàng)研究，”周說。"未受影響的兄弟姐妹是一種內(nèi)在的控制力。"

分析表明，自閉癥兒童的許多非編碼突變改變了基因調(diào)控。此外，研究結(jié)果表明，突變會影響大腦中的基因表達(dá)和已經(jīng)與自閉癥相關(guān)的基因，例如負(fù)責(zé)神經(jīng)元遷移和發(fā)育的基因?！斑@與大腦中最有可能的自閉癥表現(xiàn)相一致，”建行研究科學(xué)家、該研究的合著者克里斯托弗帕克(Christopher Park)說?！斑@不僅僅是突變的數(shù)量，而是發(fā)生了什么樣的突變?！?

研究人員在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中測試了一些非編碼突變的影響。他們將自閉癥兒童中發(fā)現(xiàn)的預(yù)測高影響突變插入細(xì)胞，并觀察基因表達(dá)的變化。這些變化證實(shí)了模型的預(yù)測。

Troyanskaya說，她和她的同事將繼續(xù)改進(jìn)和擴(kuò)展他們的方法。最后，她希望這項(xiàng)工作能夠改善基因數(shù)據(jù)如何被用來診斷和治療疾病?！艾F(xiàn)在，98%的基因組通常都被扔掉了，”她說?！拔覀兊墓ぷ骺梢宰屇闼伎?8%我們能做什么?！?

標(biāo)簽：