環(huán)境、生活方式選擇、化學(xué)品暴露、食源性和空氣傳播病原體是導(dǎo)致疾病的外部因素。相反，內(nèi)部遺傳因素可能導(dǎo)致疾病的發(fā)作和進(jìn)展，從神經(jīng)退行性疾病到某些癌癥。
由佐治亞州立大學(xué)的Ivan Ilo Ivanov領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)使用了200 petaflop的IBM AC922 Summit系統(tǒng)，這是世界上最智能和最強(qiáng)大的超級計(jì)算機(jī)，開發(fā)了轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)前復(fù)合物(PIC)的綜合模型，這是一種對基因表達(dá)至關(guān)重要的蛋白質(zhì)復(fù)合物。這項(xiàng)工作的結(jié)果發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》上。
基因表達(dá)涉及到來自DNA的遺傳信息的轉(zhuǎn)化，通過稱為轉(zhuǎn)錄和翻譯的步驟，產(chǎn)生蛋白質(zhì)等功能分子，這是所有生物的基本組成部分。由于基因突變會(huì)干擾基因表達(dá)并導(dǎo)致疾病，因此生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家對了解患者獨(dú)特的基因組成或基因型與疾病或表型的外部表現(xiàn)之間的關(guān)系特別感興趣。
更好地理解基因型和表型之間的復(fù)雜關(guān)系可以揭示突變是如何引起遺傳疾病的，從而為開發(fā)更有效的治療方法提供信息。研究人員還沒有完全理解基因突變?nèi)绾斡绊懙鞍踪|(zhì)的功能。
伊萬諾夫說：“就像機(jī)器中的齒輪斷裂一樣，這種突然的變化破壞了有缺陷的蛋白質(zhì)的功能，這個(gè)過程涉及到結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)的變化。"這些因素的融合對傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法提出了挑戰(zhàn)."
被命名為Pol I、Pol II和Pol III的酶——統(tǒng)稱為RNA聚合酶——在整個(gè)復(fù)雜且高度調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮著重要作用。Pol II有助于介導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成，即遺傳信息轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的過程。
啟動(dòng)時(shí)——轉(zhuǎn)錄的第一步——Pol II和許多一般轉(zhuǎn)錄因子(GTF)聚集在稱為啟動(dòng)子的DNA區(qū)域，形成PIC。開啟啟動(dòng)子依賴于轉(zhuǎn)錄因子II human (TFIIH)，一種由多條蛋白質(zhì)鏈組成的GTF，具有解開DNA雙螺旋啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄的能力。TFIIH還有助于DNA修復(fù)。
由于負(fù)責(zé)基因表達(dá)和修復(fù)的生化途徑相互交織，了解這一過程背后的分子機(jī)制對促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用非常重要。例如，TFIIH三個(gè)亞基突變的存在直接導(dǎo)致嚴(yán)重的遺傳疾病，包括自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
以前對PIC進(jìn)行表征的嘗試受到不完整模型的限制。到目前為止，最完整的PIC模型，團(tuán)隊(duì)的新版本，為這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)提供了極好的見解，這些蛋白質(zhì)可以轉(zhuǎn)錄基因和修復(fù)DNA。
為了開發(fā)他們的PIC模型，研究人員結(jié)合了CryoEM的數(shù)據(jù)——一種使用電子束在低溫下研究冷凍蛋白質(zhì)樣品的結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法——和使用納米分子的Summit的大規(guī)模分子動(dòng)力學(xué)模擬動(dòng)態(tài)(NAMD)代碼。Summit位于美國能源部橡樹嶺國家實(shí)驗(yàn)室(ORNL)的能源部科學(xué)用戶設(shè)施辦公室——橡樹嶺領(lǐng)導(dǎo)計(jì)算設(shè)施(OLCF)。
伊萬諾夫說：“新模型為我們提供了TFIIH結(jié)構(gòu)的最完整視圖，這有助于我們了解這些蛋白質(zhì)的動(dòng)力學(xué)，并允許我們繪制患者衍生突變的起源圖，這可能會(huì)使未來的生化實(shí)驗(yàn)專注于了解TFIIH的結(jié)構(gòu)機(jī)制。
模擬了PIC的層次結(jié)構(gòu)，說明了PIC中有多少結(jié)構(gòu)成分可以修飾DNA。通過將36種不同的患者來源的突變映射到PIC模型，該團(tuán)隊(duì)確定突變傾向于聚集在TFIIH的關(guān)鍵區(qū)域，包括稱為XPD的亞單位，該亞單位阻止GTF正常工作并導(dǎo)致疾病。
伊萬諾夫說：“計(jì)算絕對有助于從CryoEM數(shù)據(jù)中提供結(jié)構(gòu)和疾病表型之間的關(guān)系，這是一個(gè)高層次的概念，很難用單純基于傳統(tǒng)生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的答案來解釋。
通過這些研究結(jié)果，該團(tuán)隊(duì)通過揭示其獨(dú)特的分子機(jī)制，獲得了與癌癥、衰老和發(fā)育缺陷相關(guān)的三種不同遺傳疾病的詳細(xì)見解。
伊萬諾夫說：“如果你知道蛋白質(zhì)的哪些區(qū)域會(huì)受到影響，那么你可以開發(fā)一種治療遺傳性疾病的方法，但如果你對潛在的機(jī)制沒有基本的了解，所有的賭注都將被取消。
這一成果為未來的實(shí)驗(yàn)和計(jì)算奠定了基礎(chǔ)，可以準(zhǔn)確識(shí)別導(dǎo)致遺傳性疾病的突變，解釋TFIIH對轉(zhuǎn)錄和DNA修復(fù)的獨(dú)特貢獻(xiàn)，深入研究基因表達(dá)的機(jī)制。
雖然這項(xiàng)研究在其他高性能計(jì)算平臺(tái)上已經(jīng)可行，但訪問Summit大大加快了團(tuán)隊(duì)的模擬速度。
伊萬諾夫說：“競選峰會(huì)加速了我們的研究?！拔覀兛梢栽趲滋靸?nèi)完成計(jì)算，而不是花幾個(gè)月的時(shí)間在另一個(gè)系統(tǒng)上運(yùn)行，這為我們節(jié)省了大量的時(shí)間和精力?！?
今年，該團(tuán)隊(duì)將在2019年通過創(chuàng)新和新穎的理論和實(shí)驗(yàn)計(jì)算影響(INCITE)計(jì)劃來計(jì)算峰會(huì)。研究人員主要研究Pol II，但他們計(jì)劃擴(kuò)大項(xiàng)目，研究Pol I和Pol III的功能動(dòng)力學(xué)，這可能會(huì)帶來更多突破性的見解。
伊萬諾夫說：“我們不僅期望描述轉(zhuǎn)錄機(jī)制，還希望闡明它們與遺傳疾病的關(guān)系。
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