小腦性共濟(jì)失調(diào)是一種小腦疾病，導(dǎo)致肌肉運(yùn)動不能協(xié)調(diào)。6月16日發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》上的一項(xiàng)研究現(xiàn)在描述了一種新的基因突變，這是人類和小鼠共濟(jì)失調(diào)的另一個原因。CAPN1基因突變會影響鈣蛋白酶-1的功能，導(dǎo)致大腦發(fā)育異常。同樣的基因突變也與帕森羅素梗犬的共濟(jì)失調(diào)有關(guān)。
西方健康科學(xué)大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家Michel Baudry說：“有許多與運(yùn)動功能相關(guān)的基因在突變時(shí)可能與共濟(jì)失調(diào)有關(guān)。”“我們不僅確定了另一個，還提高了我們對鈣蛋白酶的了解，這一點(diǎn)很重要，因?yàn)閹准夜疽恢痹谟懻撌褂免}蛋白酶抑制劑治療神經(jīng)退行性疾病?！?
鈣蛋白酶是大腦中與學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)有關(guān)的酶，但它有兩種主要形式——鈣蛋白酶-1和鈣蛋白酶-2。“沒有人能在弄清楚每種形式的鈣蛋白酶在做什么方面取得很大進(jìn)展，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥理學(xué)研究中使用的分子同時(shí)抑制這兩種類型的鈣蛋白酶，”Baudry說。但是大約八年前，包德里的團(tuán)隊(duì)獲得了一系列基因工程小鼠，只是缺乏鈣蛋白酶-1來檢測差異。
Baudry的老鼠研究引起了倫敦大學(xué)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)家Henry Houlden的注意，他正在領(lǐng)導(dǎo)一個研究共濟(jì)失調(diào)的團(tuán)隊(duì)?！按蠹s兩年前，我們確定了兩個患有共濟(jì)失調(diào)和痙攣的CAPN1突變家族，”Houlden解釋道。一旦研究人員確定這種突變影響了鈣蛋白酶-1的功能，他們將研究Baudry對鈣蛋白酶-1敲除小鼠的研究?！拔覀冮_始一起研究這個基因的功能，”霍爾登說。目前的研究包括四個具有CAPN1突變和共濟(jì)失調(diào)癥狀的家族。
Baudry的團(tuán)隊(duì)開始通過跟蹤被放在旋轉(zhuǎn)桿上的平衡來測試被擊倒的老鼠是否患有共濟(jì)失調(diào)。鮑德里亞說：“我們以前從未見過老鼠的小腦。"但果不其然，我們發(fā)現(xiàn)他們患有輕度小腦性共濟(jì)失調(diào)."
研究人員證明，出生后第一周，與正常小鼠相比，鈣蛋白酶-1缺陷小鼠小腦的神經(jīng)元死亡率高得多，許多突觸未能成熟。
“鈣蛋白酶-1具有神經(jīng)保護(hù)作用，”鮑德利解釋說?！爱?dāng)大腦成熟時(shí)，額外的神經(jīng)元應(yīng)該被修剪——但鈣蛋白酶-1將防止這一過程失控。”研究小組進(jìn)一步證實(shí)，鈣蛋白酶-1通過降解一種叫做PHLPP1的酶而正常工作，這種酶參與了程序性細(xì)胞死亡。出生后第一周注射另一種參與這一途徑的化合物可使患有CAPN1突變的新生小鼠正常發(fā)育。
藥理學(xué)上，臨床嘗試使用鈣蛋白酶抑制劑可能不起作用，因?yàn)樗鼈儾荒軈^(qū)分鈣蛋白酶-1和鈣蛋白酶-2。Baudry說，“如果你想嘗試解決神經(jīng)退行性變，你必須使用鈣蛋白酶-2抑制劑。”在一家名為NeurAegis的新公司的保護(hù)下，Baudry目前正與一個團(tuán)隊(duì)合作，開發(fā)鈣蛋白酶-2抑制劑作為神經(jīng)保護(hù)藥物。
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