2022年1月14日整理發(fā)布：基因性兒童癲癇的手術(shù)適應(yīng)證

2022年1月14日整理發(fā)布：癲癇病因主要包括結(jié)構(gòu)性、基因性、代謝性、感染性、免疫性和不能確定等方面。隨著全外顯子和全基因組測(cè)序等新的基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的兒童癲癇被證實(shí)與基因相關(guān)。

目前已有部分單基因相關(guān)癲癇可以利用特異性藥物獲得精準(zhǔn)治療，如應(yīng)用大劑量維生素B6治療吡哆醇依賴性癲癇發(fā)作有效，而進(jìn)行生酮飲食可較好控制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1缺乏。但是大部分基因性兒童癲癇缺乏精準(zhǔn)治療方案，仍需抗癲癇藥物治療。

近年來(lái)癲癇外科對(duì)基因性兒童癲癇進(jìn)行了研究和探索，取得長(zhǎng)足的進(jìn)步，但同時(shí)也存在許多問(wèn)題。本文就基因性兒童癲癇的手術(shù)適應(yīng)證、基因異常與癲癇的關(guān)系評(píng)估及手術(shù)方式選擇、切除性手術(shù)方式、神經(jīng)調(diào)控手術(shù)方式及其他手術(shù)方式進(jìn)行總結(jié)和述評(píng)。

1.基因性兒童癲癇的手術(shù)適應(yīng)證

兒童癲癇相關(guān)的基因異常包括單基因異常、多基因異常、染色體異常等，本文所述的基因異常目前主要是指單基因異常。診斷基因性兒童癲癇需要符合癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)檢測(cè)到異?；颍⒋_定基因異常與癲癇相關(guān)，即異?；?yàn)橹虏⌒曰虍惓?、符合遺傳學(xué)特征和患者臨床癥狀。基因型兒童癲癇的手術(shù)適應(yīng)證主要包括病變相關(guān)性癲癇和耐藥性癲癇。

1.1病變相關(guān)性癲癇

病變相關(guān)性癲癇主要包括結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)和腦皮質(zhì)發(fā)育不良。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路基因異?？梢鹉X部結(jié)構(gòu)性病變。其中性腺細(xì)胞來(lái)源的基因主要是mTOR、TSC1、TSC2、Gator1基因等，Gator1復(fù)合體包括DEPEC5、NPRL2、NPRL3基因，這些基因異常與局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(FCD)和半側(cè)巨腦回畸形(HME)相關(guān)，占局灶性癲癇的10%，其中以DEPEC5異常最為常見(jiàn)。

性腺細(xì)胞來(lái)源的TSC1/TSC2基因異常與TSC相關(guān)，其中75%為TSC2基因異常，TSC1基因異常約占13%。大部分腦皮質(zhì)發(fā)育不良僅表現(xiàn)為體細(xì)胞嵌合體的基因異常，只能通過(guò)病變組織的基因檢測(cè)才能確定相關(guān)異?；?，常見(jiàn)的基因包括PI3KCA、Akt3、RHEB、mTOR、PTEN、TSC1、TSC2和STRADA等mTOR通路相關(guān)的基因。

另外一些非mTOR通路相關(guān)的基因異常(ACTB、ARX、DCX、DYNC1H1、KIF5C、LIS1、TUBA1A、TUBA8、TUBB3、TUBG1)也可以導(dǎo)致其他廣泛性腦皮層發(fā)育不良，如光滑腦、多微小腦回等。

1.2耐藥性癲癇

耐藥性癲癇又稱藥物難治性癲癇，是指經(jīng)過(guò)正確選擇且能耐受的兩種或以上(單藥或聯(lián)合)抗癲癇藥物正規(guī)治療，患者仍未能達(dá)到持續(xù)無(wú)發(fā)作。所以，判斷耐藥性基因性兒童癲癇要符合以下幾點(diǎn)：①“正確選擇”，是選擇不加重癲癇且證實(shí)對(duì)其發(fā)作類型有效的抗癲癇藥物，同時(shí)劑量達(dá)到合理范圍;②“能耐受”，是指無(wú)過(guò)敏反應(yīng)、急性白細(xì)胞減少或者肝壞死等導(dǎo)致早期停藥的副作用，而服藥較長(zhǎng)時(shí)間后出現(xiàn)的慢性副作用，無(wú)論是否停藥都應(yīng)當(dāng)判定為“能耐受”;③“兩種藥物”，是指先后單藥或者聯(lián)合應(yīng)用兩種抗癲癇藥物;④耐藥性癲癇的診斷中沒(méi)有限定病程和癲癇發(fā)作形式及頻率。

兒童癲癇相關(guān)的基因異常本身也可以導(dǎo)致癲癇的耐藥性，如電壓門控性鈉離子通道(SCN1A、SCN2A、SCN8A等)、電壓門控性鉀離子通道(KCNA1、KCNA2、KCNB1等)、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABCB1、ABCC2等)、線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)家族成員(SLC2A1、SLC6A1、SLC35A2等)、藥物代謝酶(CYP2C1、CYP2C9、CYP2C19等)、CDKL5、GABA受體等。此外，上述基因異常相關(guān)的結(jié)構(gòu)性病變也提示耐藥性癲癇的可能性。

2.基因異常與癲癇的關(guān)系評(píng)估及手術(shù)選擇

術(shù)前檢查僅能確定性腺細(xì)胞來(lái)源的基因異常，而難以發(fā)現(xiàn)mTOR相關(guān)的體細(xì)胞嵌合體基因異常。術(shù)前未發(fā)現(xiàn)致病性基因異常和明確的致病性基因異常與癲癇的關(guān)系評(píng)估如下。

2.1術(shù)前未發(fā)現(xiàn)致病性基因異常

2.1.1體細(xì)胞嵌合體基因異常

MRI陽(yáng)性的腦皮質(zhì)發(fā)育不良(如FCD-II型、HME等)或者可疑腦皮質(zhì)發(fā)育不良(如FCD-I型)均可存在體細(xì)胞嵌合體基因異常，所以術(shù)前抽取血液進(jìn)行基因檢測(cè)，結(jié)果多提示無(wú)明確致病性基因異常。這些患者術(shù)前評(píng)估時(shí)多數(shù)不需要考慮基因因素。

2.1.2現(xiàn)有技術(shù)無(wú)法診斷的基因異常

由于基因檢測(cè)技術(shù)、檢測(cè)方式的限制和一些致病性基因異常未被報(bào)道等原因，一些基因性兒童癲癇未被證實(shí)有基因異常，這時(shí)要全面結(jié)合臨床特征和相關(guān)腦電圖與影像學(xué)等特點(diǎn)進(jìn)行分析，不能單獨(dú)依據(jù)未發(fā)現(xiàn)基因異常排除手術(shù)治療或者限定癲癇治療的方式。例如，約12%的TSC患者不能發(fā)現(xiàn)明確的基因異常，但臨床可以確診為TSC，理論上存在TSC復(fù)合體的基因異常，這些患者的癲癇診療與基因檢測(cè)陽(yáng)性的TSC相關(guān)癲癇患者相同。

2.2明確的致病性基因異常

2.2.1性腺細(xì)胞mTOR相關(guān)基因異常

由于二次打擊出現(xiàn)了腦內(nèi)局灶病變，主要包括TSC復(fù)合體和Gator1復(fù)合體相關(guān)基因，這些患者的癲癇常與病變相關(guān)，可行切除性手術(shù)治療。另外，Gator1復(fù)合體相關(guān)的基因存在外顯率不全可能，一些患者的父輩攜帶相關(guān)異?；?，但并不致病，此時(shí)并不代表患者攜帶的相同異?；?yàn)榉侵虏⌒曰颉Ｈ绻c臨床病變及相關(guān)癥狀吻合，特別是相關(guān)基因異常已經(jīng)被證實(shí)或被預(yù)測(cè)為致病性異常時(shí)，仍應(yīng)考慮為致病基因。

2.2.2非mTOR基因的致病性基因異常

往往表現(xiàn)為無(wú)影像學(xué)異?；螂p側(cè)彌漫性結(jié)構(gòu)異常(光滑腦、雙側(cè)對(duì)稱性腦裂畸形、雙皮層異常等)的基因性兒童癲癇，此類患者不應(yīng)當(dāng)推薦切除性手術(shù)治療，如果藥物治療效果差，可以考慮神經(jīng)調(diào)控治療。

2.2.3腦皮質(zhì)發(fā)育不良等局限性病灶可合并病灶無(wú)關(guān)的單基因性兒童癲癇

這種情況下，是否行手術(shù)治療要明確癲癇主要與病灶相關(guān)，還是與基因異常相關(guān)，如果癲癇發(fā)作主要與病灶相關(guān)，也可以考慮切除性手術(shù)治療，但如果主要與基因異常相關(guān)，必要時(shí)可以考慮進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控手術(shù)治療。

3.基因性兒童癲癇的切除性手術(shù)

切除性手術(shù)是兒童癲癇治療的最常用方法，也是病灶相關(guān)性基因性兒童癲癇的重要治療手段。

3.1術(shù)前評(píng)估

基因性兒童癲癇切除性手術(shù)的術(shù)前評(píng)估與其他病因相關(guān)癲癇的切除性手術(shù)的評(píng)估相類似，需要確定致癇灶的位置與范圍及與功能區(qū)的關(guān)系。主要包括無(wú)創(chuàng)評(píng)估和有創(chuàng)評(píng)估兩個(gè)階段。無(wú)創(chuàng)評(píng)估主要是癥狀學(xué)分析、神經(jīng)科查體、MRI檢查、頭皮腦電圖檢查、PET/CT檢查和神經(jīng)心理評(píng)估6個(gè)方面。癥狀學(xué)分析重點(diǎn)關(guān)注先兆或首發(fā)癥狀、癥狀演變和發(fā)作后遺留癥狀等。兒童癲癇患者神經(jīng)科查體多無(wú)明顯局灶特征，但如果出現(xiàn)局灶性特征對(duì)致癇灶的定位有重要指導(dǎo)價(jià)值。

MRI推薦以3.0T設(shè)備進(jìn)行3D-T1、3D-T2、3D-T2Flair掃描，并結(jié)合2D-T1和2D-T2Flair掃描，一般不需要增強(qiáng)掃描。頭皮腦電圖應(yīng)當(dāng)包括至少一個(gè)完整的清醒-睡眠周期和3次慣常性癲癇發(fā)作期腦電圖，同時(shí)包括視頻記錄、心電和肌電檢查。發(fā)作間期PET/CT應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)檢查，掃描前要求素食24h，禁食12h，血糖在正常值范圍，與癲癇發(fā)作間隔12～24h。

PET/MRI融合已成為致癇區(qū)定位的常規(guī)技術(shù)，同時(shí)，建立了兒童頭顱MRI模板的中心可利用基于體素的形態(tài)學(xué)分析指導(dǎo)定位病灶。神經(jīng)心理評(píng)估對(duì)于致癇灶的定位有一定的提示作用，對(duì)手術(shù)預(yù)后的預(yù)測(cè)和判斷手術(shù)意義有重要價(jià)值，常規(guī)至少應(yīng)包括發(fā)育評(píng)估、智商、記憶商、生活質(zhì)量，合并精神異常的應(yīng)該進(jìn)行精神科評(píng)估。病變可能累及功能區(qū)時(shí)需行功能MRI檢查(低齡或低智商患者難以完成任務(wù)態(tài)功能MRI檢查)和MRI彌散張量成像，明確病變與功能區(qū)及傳導(dǎo)束的位置關(guān)系。

有創(chuàng)檢查主要應(yīng)用于多病灶、病灶范圍廣泛，且腦電圖與癥狀學(xué)或病灶位置不一致的患者，目前常用的有創(chuàng)檢查是立體定位腦電圖(Stereoelectroencephalogram,SEEG)。有創(chuàng)檢查前需根據(jù)無(wú)創(chuàng)檢查結(jié)果對(duì)致癇區(qū)提出2、3種假設(shè)，通常植入5～15根SEEG電極來(lái)覆蓋這些假設(shè)相關(guān)的腦區(qū)，如果電極數(shù)量過(guò)少提示SEEG的必要性不足。如果電極數(shù)量過(guò)大，說(shuō)明無(wú)創(chuàng)檢查定位信息尚不足，需要完善腦磁圖等檢查或再次進(jìn)行無(wú)創(chuàng)檢查。

3.2手術(shù)方法

切除性手術(shù)包括致癇(病)灶切除術(shù)、腦葉切除術(shù)、多腦葉切除術(shù)和大腦半球切除術(shù)，大腦半球離斷術(shù)、多腦葉離斷術(shù)和部分腦葉離斷術(shù)的手術(shù)目的、病例選擇、術(shù)前評(píng)估等與切除性手術(shù)相似，往往也納入切除性手術(shù)。目前對(duì)于大腦半球性病變或者多腦葉病變的患者，離斷術(shù)相對(duì)切除性手術(shù)創(chuàng)傷小、出血小、并發(fā)癥少、恢復(fù)快，所以優(yōu)先選擇離斷術(shù)。

腦葉性或亞腦葉的病變切除性手術(shù)應(yīng)用更普遍。致癇(病)灶的全切除(或離斷)是癲癇術(shù)后無(wú)發(fā)作的關(guān)鍵影響因素，切除或離斷的范圍應(yīng)當(dāng)包括T2Flair顯示的病變區(qū)域，同時(shí)參考PET顯示的明顯低代謝區(qū)域及病變與功能區(qū)的關(guān)系確定病變范圍，當(dāng)病變不與初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)或語(yǔ)言區(qū)重疊時(shí)，通常應(yīng)當(dāng)切除或離斷病變所累及的相應(yīng)腦回。切除以腦皮質(zhì)為主，對(duì)于白質(zhì)內(nèi)異常信號(hào)不一定要求全切除，以避免發(fā)生不必要的傳導(dǎo)束損害等并發(fā)癥。建議應(yīng)用影像導(dǎo)航、圖像導(dǎo)航或術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)等措施，保障病變的全切除(或離斷)和功能區(qū)的保護(hù)。

3.3手術(shù)效果

基因性兒童癲癇的手術(shù)效果與基因的遺傳方式有一定的關(guān)系。源于性腺細(xì)胞的基因異常存在全身性改變，同時(shí)由于二次打擊而形成了腦內(nèi)局灶病變，這些患者的癲癇往往是基因異常與結(jié)構(gòu)性病變聯(lián)合作用的結(jié)果，理論是切除性手術(shù)效果可以會(huì)低于其他局灶性癲癇。不過(guò)，多中心研究顯示TSC相關(guān)癲癇切除性手術(shù)后1年的無(wú)發(fā)作率為71%，4年為60%，10年為50%，其中有顯著結(jié)節(jié)和致癇結(jié)節(jié)全切除是術(shù)后無(wú)發(fā)作的獨(dú)立影響因素。

目前關(guān)于Gator1基因異常相關(guān)兒童癲癇和其他皮質(zhì)發(fā)育不良相關(guān)兒童癲癇的手術(shù)治療效果尚無(wú)大宗病例對(duì)照研究，其預(yù)后是否存在差異尚不明確。而體細(xì)胞嵌合體基因異常相關(guān)的FCD-1型、FCD-II型或HME等病變是否與無(wú)體細(xì)胞嵌合體相關(guān)的病變術(shù)后癲癇控制存在差異也尚不明確。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的腦皮質(zhì)發(fā)育不良性的組織標(biāo)本中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)異常的體細(xì)胞嵌合體基因異常。所以體細(xì)胞嵌合體基因異常對(duì)兒童病灶性癲癇的手術(shù)效果的影響應(yīng)該不明顯。

4.基因性兒童癲癇的神經(jīng)調(diào)控手術(shù)治療

DCX、LIS1、TMTC3等基因異?？梢砸鸸饣X、雙皮質(zhì)異常等無(wú)法手術(shù)切除的病變。另外，離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、激酶、蛋白轉(zhuǎn)錄和修飾等相關(guān)基因異?？梢砸鸢d癇發(fā)作，但并不引起結(jié)構(gòu)性病變。這些患者都無(wú)法準(zhǔn)確定位致癇(病)灶，符合耐藥性癲癇診斷的患者，特別是出現(xiàn)癲癇性腦病表現(xiàn)時(shí)，可考慮神經(jīng)調(diào)控手術(shù)治療。

4.1術(shù)前評(píng)估

神經(jīng)調(diào)控手術(shù)的術(shù)前評(píng)估與切除性手術(shù)評(píng)估的方法存在一定差異。與切除性手術(shù)術(shù)前評(píng)估需要確定致癇區(qū)或致癇病灶及其與功能區(qū)的關(guān)系不同，神經(jīng)調(diào)控手術(shù)術(shù)前評(píng)估的目標(biāo)是明確有無(wú)神經(jīng)調(diào)控手術(shù)的禁忌證、排除局灶性病理灶和局灶性癲癇發(fā)作。術(shù)前評(píng)估一般僅進(jìn)行無(wú)創(chuàng)檢查，而且PET檢查也非必須檢查項(xiàng)目。其他的檢查與分析方法同切除性手術(shù)的術(shù)前評(píng)估。同時(shí)，神經(jīng)調(diào)控手術(shù)要更重視神經(jīng)心理評(píng)估，應(yīng)完成全面的神經(jīng)心理評(píng)估(發(fā)育評(píng)估、智商、記憶商、生活質(zhì)量、情緒等評(píng)估)。

4.2手術(shù)方法

目前常用的神經(jīng)調(diào)控手術(shù)主要包括迷走神經(jīng)刺激術(shù)、腦深部電刺激術(shù)、反應(yīng)式神經(jīng)刺激術(shù)。腦深部電刺激術(shù)需將電極植入腦內(nèi)，而青春期前兒童頭顱的增大會(huì)引起靶點(diǎn)移位，費(fèi)用較高等問(wèn)題限制了其在兒童癲癇的應(yīng)用。反應(yīng)式神經(jīng)刺激也存在未獲得臨床批準(zhǔn)、青春期前兒童有靶點(diǎn)移位風(fēng)險(xiǎn)和需定位致癇區(qū)等缺點(diǎn)。迷走神經(jīng)刺激術(shù)是目前基因性兒童癲癇的最主要神經(jīng)調(diào)控手術(shù)方法，主要適應(yīng)于不可治療的基因異?；蜥槍?duì)基因異常治療(包括針對(duì)病變的切除性手術(shù))失敗后的耐藥性基因性兒童癲癇患者。

4.3手術(shù)預(yù)后

目前尚無(wú)專門針對(duì)基因性兒童癲癇的迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療效果結(jié)果分析。包括101項(xiàng)、平均2.5年隨訪的Meta分析結(jié)果顯示，迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療兒童癲癇的無(wú)發(fā)作率為11.6%，有效率為56.4%，而未發(fā)現(xiàn)病因與療效有相關(guān)性。而另外一項(xiàng)包括了3321例患者的Meta分析結(jié)果顯示，迷走神經(jīng)刺激術(shù)有效率為50%，兒童癲癇、全面性癲癇、創(chuàng)傷性癲癇和TSC相關(guān)癲癇的療效優(yōu)于其他病因。

有研究報(bào)道52例TSC相關(guān)癲癇迷走神經(jīng)刺激術(shù)后無(wú)發(fā)作率為7.7%，有效率為75%;68例Dravet綜合征迷走神經(jīng)刺激術(shù)后有效率為52.9%;此外，這兩項(xiàng)研究中均有部分患者出現(xiàn)明顯的功能改善。研究結(jié)果顯示，迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療基因性兒童癲癇有良好預(yù)后。

5.其他手術(shù)方式

基于SEEG電極的熱凝毀損、MRI引導(dǎo)下的激光熱凝毀損、胼胝體切開(kāi)等也用于治療基因性兒童癲癇。其中SEEG熱凝毀損主要針對(duì)體積較小(毫米級(jí))的腦深部灰質(zhì)異位等病變，而激光熱凝毀損主要適用于直徑不超過(guò)2cm的FCD、TSC、灰質(zhì)異常位等病變。初步觀察臨床效果良好，但長(zhǎng)期療效及其與切除性手術(shù)的差異仍需要進(jìn)一步研究。

胼胝體切開(kāi)術(shù)在基因性Lennox-Gastuat綜合征等應(yīng)用較多，而在其他基因性兒童癲癇治療中更多被迷走神經(jīng)刺激術(shù)替代。綜上所述，隨著人類對(duì)基因認(rèn)識(shí)的深入和基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，基因性兒童癲癇在兒童癲癇中的比例會(huì)進(jìn)一步提升。同時(shí)，基因異常不會(huì)成為癲癇外科治療的禁忌證，只是癲癇術(shù)前評(píng)估中一個(gè)重要的考慮因素。

此外，分子顯像技術(shù)的提高可以提高體細(xì)胞嵌合體基因異?；颊叩男g(shù)前診斷率，更好地指導(dǎo)相關(guān)癲癇外科手術(shù)的抉擇與實(shí)施。切除性手術(shù)和迷走神經(jīng)刺激術(shù)是當(dāng)前基因性兒童癲癇最常用的手術(shù)方案。正確評(píng)估基因異常與癲癇的關(guān)系，合理選擇治療方法，慎重選擇難治性基因性兒童癲癇手術(shù)病例，通過(guò)癲癇外科手術(shù)治療可以取得良好效果。

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