tRNA 衍生片段的甲基化調(diào)節(jié)膀胱癌中的基因沉默活性

Anindya Dutta, MBBS, Ph.D. 及其同事描述了一種在膀胱癌中發(fā)生改變的新型基因調(diào)控，從而促進(jìn)了一種基因通路，幫助癌細(xì)胞在快速生長過程中存活。

他們的工作重點是轉(zhuǎn)移 RNA 的 22 個堿基片段，稱為 tRF-3b，它由??一種稱為 TRMT6/61A 的酶復(fù)合物修飾。在膀胱癌中，TRMT6/61A(一種將甲基添加到 tRF-3bs 的第四個堿基上的甲基轉(zhuǎn)移酶)的水平升高。這種修飾可防止 tRF-3bs 沉默癌細(xì)胞中未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)途徑中各種基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致這些基因的表達(dá)增加。

“據(jù)我們所知，這是第一個基于 N1-甲基腺苷修飾的 TRMT6/61 調(diào)節(jié) microRNA 樣基因沉默的例子，我們的報告提供了一種機(jī)制，通過這種機(jī)制可以看到 TRMT6/61A 的升高。在癌癥中可以影響基因表達(dá)，”杜塔說。“快速增殖的癌細(xì)胞比正常細(xì)胞合成和折疊更多的蛋白質(zhì)，因此需要上調(diào)未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)途徑以維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。我們發(fā)現(xiàn)膀胱癌細(xì)胞激活促存活未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的一種方式是通過阻止 tRF 沉默參與這種未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)的基因的表達(dá)。”

“未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)與癌癥進(jìn)展的許多方面密切相關(guān)，并已成為一個有希望的治療靶點，”Dutta 說。“之前已經(jīng)注意到，在包括膀胱癌在內(nèi)的幾種癌癥類型中，未折疊蛋白反應(yīng)相關(guān)基因在全球范圍內(nèi)上調(diào)，因此我們的研究結(jié)果表明，抑制 TRMT6/61A 酶可能是治療膀胱癌的一種新方法。”

Dutta 和共同通訊作者 Rune Ougland 醫(yī)學(xué)博士的研究包括分析從接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的患者獲得的膀胱癌組織。它發(fā)表在《自然通訊》雜志上。Dutta 是阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳學(xué)系主任，Ougland 是挪威奧斯陸奧斯陸大學(xué)醫(yī)院 Rikshospitalet 的泌尿外科醫(yī)生和高級研究研究員。

該研究的一個重要進(jìn)展是用于從具有 N1-甲基腺苷修飾或 m1A 的人類細(xì)胞中創(chuàng)建文庫的工作流程。該工作流程結(jié)合了兩種獨立的方法——通過 m1A 抗體進(jìn)行富集，然后是通過測序進(jìn)行小 RNA 測序和 m1A 誘導(dǎo)的錯配特征。

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