在與癌癥的斗爭中，T 細胞可能會變得筋疲力盡，不再能夠正常運作。衰竭的早期階段有時可以通過免疫治療藥物逆轉(zhuǎn)，但一旦 T 細胞過度衰竭，人們認為這種狀態(tài)是不可逆的。然而，匹茲堡大學(xué)和 UPMC 研究人員的新見解表明，即使是最疲勞的 T 細胞也可以復(fù)活。
在今天發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》上的一項研究中，該團隊在黑色素瘤小鼠模型中描述了 T 細胞從早期衰竭到晚期衰竭的分子特征。他們出人意料地發(fā)現(xiàn)，即使是最衰竭的 T 細胞也保留了一些再次發(fā)揮功能的能力，并確定了克服衰竭的方法，為癌癥免疫治療開辟了潛在的新途徑。
“人們認為最終耗盡的 T 細胞是一個失敗的原因，沒有從這種狀態(tài)中恢復(fù)過來，”共同資深作者、皮特醫(yī)學(xué)院兒科和免疫學(xué)助理教授兼醫(yī)學(xué)研究中心主任 Amanda Poholek 博士說。匹茲堡 UPMC 兒童醫(yī)院的健康科學(xué)測序核心。“但在適當?shù)那闆r下——休息的 T 細胞版本——我們證明他們可以回來。這一發(fā)現(xiàn)可能具有令人難以置信的免疫治療潛力。”
隨著時間的推移，抗腫瘤 T 細胞可能會進入衰竭的早期階段，這是一種類似祖細胞的細胞，最終會分化為功能不佳、最終衰竭的細胞。雖然目前的癌癥免疫療法可以成功地逆轉(zhuǎn)這些祖細胞的衰竭，使 T 細胞獲得新的能量來攻擊癌細胞，但那些最終衰竭的細胞往往對這種療法沒有反應(yīng)。
“為了將免疫治療的希望帶給更多的癌癥患者，我們需要更多地揭示 T 細胞失敗的原因，”共同通訊作者、皮特大學(xué)免疫學(xué)副教授、腫瘤微環(huán)境中心主任 Greg Delgoffe 博士說在 UPMC 希爾曼癌癥中心。
為了這個目標，Poholek、Delgoffe 和他們的團隊深入分析了患有侵襲性黑色素瘤小鼠的早期和終末衰竭的 T 細胞。他們分析了細胞的表觀基因組——附著在 DNA 上并控制基因表達的可遺傳分子標記。
Poholek 說：“我們預(yù)計會發(fā)現(xiàn)表觀基因組受損無法修復(fù)的疲憊 T 細胞，它們已經(jīng)消失了。”“所以，我們真的很驚訝地發(fā)現(xiàn)這些細胞有恢復(fù)的潛力。”
在最終耗盡的細胞中，大部分 DNA 具有開放結(jié)構(gòu)，表明這些區(qū)域應(yīng)該有活躍的基因表達。然而，這些區(qū)域的基因沒有被激活，這表明還有其他東西在抑制基因表達。
為了完全激活，T 細胞有兩個開關(guān)：T 細胞受體和共刺激信號。研究人員發(fā)現(xiàn)，最終耗盡的 T 細胞沒有足夠的共刺激。當他們使用一種與稱為 4-1BB 的共刺激受體結(jié)合的抗體時，基因表達增加，從而增強了 T 細胞活性。
另一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，腫瘤微環(huán)境中常見的低氧或缺氧會導(dǎo)致最終耗盡的 T 細胞中的基因表達受損。當研究人員對 T 細胞進行重新編程以抵抗缺氧時，它們會分化為功能更強大的狀態(tài)。
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