如何建立對抗帕金森氏癥的勢頭

由布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個小組朝著解決帕金森病的一個核心謎團(tuán)邁出了一步：錯誤折疊導(dǎo)致神經(jīng)元中特征性團(tuán)塊的蛋白質(zhì)的正常功能是什么?

在一次采訪中，該研究的資深作者維克拉姆·庫拉納(Vikram Khurana)討論了帕金森氏癥的最新進(jìn)展和新的、個性化的方法，以及最近發(fā)現(xiàn)的影響，這些發(fā)現(xiàn)是在神經(jīng)病學(xué)講師 Erinc Hallacli 和博士后研究員 Sumaiya Nazeen 的關(guān)鍵貢獻(xiàn)下實現(xiàn)的。為了清晰和長度，對采訪進(jìn)行了編輯。

我們是否在帕金森氏癥的新療法方面取得了進(jìn)展?

KHURANA：正在取得巨大進(jìn)展，但也存在巨大挑戰(zhàn)。一是了解導(dǎo)致疾病的原因。我們在了解遺傳和環(huán)境原因以及了解它們?nèi)绾谓M合在一起方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。我們正在看到針對帕金森氏癥特定突變的第一次治療試驗。人們普遍認(rèn)為，尋找一種我們可以從分子上理解的帕金森氏癥亞型將是一種更有成效的方法，而一刀切的策略可能不適用于帕金森氏癥和其他神經(jīng)退行性疾病。我們正在解決的另一個挑戰(zhàn)是臨床試驗設(shè)計。如果臨床試驗設(shè)計不當(dāng)，正確的治療將一事無成。我們在這方面做得越來越好。

α-突觸核蛋白是其錯誤折疊是帕金森病特征的蛋白質(zhì)。我們知道正常的 α-突觸核蛋白有什么作用嗎?

KHURANA：當(dāng)你從老鼠身上敲出 α-突觸核蛋白時，老鼠非常好，但是當(dāng)你更詳細(xì)地觀察老鼠的神經(jīng)生理學(xué)和你從這些老鼠身上制造的神經(jīng)元時，你會發(fā)現(xiàn)那些缺陷小鼠神經(jīng)元相互發(fā)出信號。α-突觸核蛋白參與神經(jīng)元和其他稱為囊泡的細(xì)胞中的小球狀結(jié)構(gòu)的運輸。α-突觸核蛋白粘附在氣球的表面，即稱為膜的脂肪層。囊泡不僅攜帶蛋白質(zhì)，而且在神經(jīng)元中，還攜帶在細(xì)胞之間傳遞信息的關(guān)鍵信號分子——神經(jīng)遞質(zhì)。值得注意的是，盡管該領(lǐng)域?qū)?α-突觸核蛋白在神經(jīng)元中的作用著迷是可以理解的，但它在其他細(xì)胞類型中大量存在: 紅血球, kind-y 細(xì)胞。

我們知道錯誤折疊的 α-突觸核蛋白如何導(dǎo)致疾病嗎?

KHURANA：通常，這些是高豐度的蛋白質(zhì)，并且具有一種特性——首先描述的是朊病毒——當(dāng)它們錯誤折疊并與正常對應(yīng)物接觸時，它們會觸發(fā)這些正常蛋白質(zhì)的錯誤折疊。這提供了一種機(jī)制，通過該機(jī)制，病理可以在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞之間傳播;連鎖反應(yīng)。

您提到 α-突觸核蛋白可用于運輸囊泡。在新作品中你發(fā)現(xiàn)了第二個功能?

KHURANA：遠(yuǎn)離囊泡膜的細(xì)胞中也富含 α-突觸核蛋白。它在那里做什么?幾年前，我們的實驗室創(chuàng)建了第一個 α-突觸核蛋白的細(xì)胞“路線圖”：我們使用分子生物學(xué)中的方法來識別在改變時會影響 α-突觸核蛋白毒性的基因或與 α-突觸核蛋白非常接近的蛋白質(zhì)。我們期待其他與囊泡膜和囊泡運輸相關(guān)的蛋白質(zhì)，我們看到了它們。但我們也看到了另一組被稱為 RNA 結(jié)合蛋白的蛋白。

RNA結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)mRNA，mRNA是我們細(xì)胞中負(fù)責(zé)將DNA轉(zhuǎn)錄成蛋白質(zhì)的信使分子。這表明α-突觸核蛋白參與了基因調(diào)控。我認(rèn)為這可能以多種方式發(fā)生，但是，快進(jìn)大約五年，在本文中，我們發(fā)現(xiàn)與膜結(jié)合的 α-突觸核蛋白的同一部分——所謂的 N 端——具有雙重生命并與稱為 P 體的細(xì)胞機(jī)制相互作用，P 體是細(xì)胞中調(diào)節(jié) mRNA 降解的 RNA 結(jié)合蛋白的集合體。所以有一個二分法：如果你在膜上，你就不會在 P 體中;如果你在 P 體中，你不在膜上。如果你破壞膜，你可以改變基因的調(diào)節(jié)。

標(biāo)簽：