香港大學李嘉誠醫(yī)學院的研究小組發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制基因AKTIP的體細胞缺失可促進管腔內(nèi)乳腺癌的發(fā)展和對內(nèi)分泌治療的抵抗力。研究結(jié)果現(xiàn)已發(fā)表在Cell Reports上。
乳癌是香港女性最常見的癌癥，也是癌癥死亡的第原因，可分為幾種分子亞型。每種亞型都有不同的臨床特征、遺傳特征和治療指南。雖然這種疾病可能是遺傳性的，具有BRCA1等基因的遺傳突變，但大多數(shù)乳腺癌病例是由一生中獲得的非遺傳突變引起的體細胞。
管腔乳腺癌表達一種稱為雌激素受體α(ERα)的激素受體，是最常見的亞型，占所有乳腺癌病例的60-70%。由于癌細胞表達促進癌癥發(fā)展的ERα，因此通過治療劑(內(nèi)分泌治療)靶向ERα是管腔乳腺癌管理的基石。
然而，最初對內(nèi)分泌治療有反應的管腔乳腺癌患者中有三分之一最終對治療產(chǎn)生耐藥性。在大約55%的管腔乳腺癌病例中觀察到AKTIP基因的缺失。盡管發(fā)生率很高，但基因缺失的后果尚不清楚。
通過使用乳腺癌細胞系、臨床樣本、小鼠模型和癌癥患者來源的類器官的多組學和分子生物學方法，研究小組發(fā)現(xiàn)AKTIP基因的缺失通過增加ERα的蛋白表達水平來促進乳腺癌。與在這些實驗模型中觀察到的促癌后果一致，對患者數(shù)據(jù)的分析表明，AKTIP基因缺失的管腔乳腺癌患者的生存率更差。
重要的是，AKTIP丟失的乳腺癌細胞對內(nèi)分泌治療具有抵抗力。這種內(nèi)分泌抵抗是由于另一種生存途徑JAK2 / STAT3的同時激活，它代表了當ERα被抑制時癌細胞使用的另一種逃逸途徑?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究小組進一步發(fā)現(xiàn)，通過添加JAK2 / STAT3抑制劑來阻斷這種替代逃逸途徑可以克服耐藥性。
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