得克薩斯兒童醫(yī)院和貝勒醫(yī)學(xué)院最近的一項(xiàng)研究擴(kuò)大了一種新的癲癇病的臨床范圍，這種病癥被稱為伴有巨頭畸形、癲癇發(fā)作和言語(yǔ)延遲的智力發(fā)育障礙 (IDDMSSD)，并確定了蛋白質(zhì)中第一個(gè)反復(fù)受影響的殘留物PAK1 蛋白的激酶結(jié)構(gòu)域。
這項(xiàng)發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志：A 部分》上的研究發(fā)現(xiàn)，患有這種罕見疾病的個(gè)體如何以及哪些器官系統(tǒng)受到影響與存在突變的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域之間存在潛在的相關(guān)性。
該研究由德州兒童醫(yī)院的兒童神經(jīng)學(xué)家 Hsiao-Tuan Chao 博士領(lǐng)導(dǎo)，他也是貝勒學(xué)院的助理教授，以及羅伯特和珍妮絲麥克奈爾基金會(huì)麥克奈爾醫(yī)學(xué)研究所的研究員，該隱兒科神經(jīng)病學(xué)研究基金會(huì)實(shí)驗(yàn)室，以及德克薩斯兒童醫(yī)院的 Jan 和 Dan Duncan 神經(jīng)學(xué)研究所 (Duncan NRI)。該研究是通過上述機(jī)構(gòu)發(fā)起的未確診遺傳性癲癇倡議進(jìn)行的。
“我們感謝家庭和臨床醫(yī)生對(duì)我們未確診遺傳性癲癇計(jì)劃的支持。我為我的敬業(yè)團(tuán)隊(duì)和合作者感到自豪，他們使鑒定基因 p21 激活激酶 1 (PAK1) 和擴(kuò)大我們對(duì)與 PAK1 相關(guān)的 IDDMSSD 的理解。據(jù)我們所知，我們的研究現(xiàn)已將全球范圍內(nèi)識(shí)別出 IDDMSSD 的人數(shù)增加到 8 人。”Chao 說。
PAK1 屬于 PAK 激酶家族，該家族編碼進(jìn)化上保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，調(diào)節(jié)多種發(fā)育過程所需的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。不同 PAK 家族成員的遺傳變異與不同的神經(jīng)元疾病有關(guān)。在小鼠中，Pak1在大腦中高度表達(dá)，它調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和神經(jīng)元遷移等基本過程。
PAK1 中最初的致病變異被發(fā)現(xiàn)存在于編碼蛋白的自動(dòng)調(diào)節(jié)域中，該域抑制蛋白激酶域。因此，人們認(rèn)為這種疾病是由于“關(guān)閉”開關(guān)故障導(dǎo)致的組成性激活的結(jié)果。本研究通過鑒定蛋白激酶結(jié)構(gòu)域中的第三個(gè)致病突變和影響相同殘基的第一個(gè)復(fù)發(fā)突變，擴(kuò)展了該領(lǐng)域的現(xiàn)有知識(shí)。
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