Dana-Farber 癌癥研究所的研究人員今天在Science Signaling上發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)告說(shuō)，一種在新收集的人類(lèi)腫瘤細(xì)胞中篩選數(shù)千種藥物的新方法可以幫助確定哪些藥物最有可能對(duì)這些癌癥有效。
由于該技術(shù)使用的腫瘤細(xì)胞不到一天前還存在于患者體內(nèi)，因此它很可能比傳統(tǒng)的藥物篩選方法更準(zhǔn)確，后者使用的實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞模型可能與患者體內(nèi)的細(xì)胞模型相差數(shù)周甚至數(shù)年，研究作者說(shuō)。它的使用可以提高醫(yī)生對(duì)個(gè)體患者進(jìn)行個(gè)性化治療的能力，并幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新藥可以靶向的癌細(xì)胞中的弱點(diǎn)。
“長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)的癌細(xì)胞可能會(huì)發(fā)生各種變化，可能無(wú)法代表小鼠或人類(lèi)中實(shí)際存在的腫瘤細(xì)胞，”該研究的第一作者 Patrick Bhola 博士說(shuō)。 -法伯。“挑戰(zhàn)在于創(chuàng)造一種藥物篩選技術(shù)，縮小體內(nèi)腫瘤細(xì)胞與我們進(jìn)行篩選的細(xì)胞之間的差距。我們開(kāi)發(fā)的技術(shù)有助于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。”
這項(xiàng)技術(shù)被稱(chēng)為高通量動(dòng)態(tài) BH3 分析 (HT-DBP)，是 Dana-Farber 研究人員創(chuàng)建的一項(xiàng)測(cè)試的放大版本，該測(cè)試可衡量腫瘤細(xì)胞在接受抗癌藥物治療后離死亡有多近。在這種情況下，死亡被定義為細(xì)胞凋亡——細(xì)胞為響應(yīng) DNA 損傷和許多癌癥治療而啟動(dòng)的自毀機(jī)制。
當(dāng)許多化學(xué)療法應(yīng)用于癌細(xì)胞時(shí)，它們會(huì)改變線粒體中促死亡和抗死亡分子的平衡——這種結(jié)構(gòu)以向細(xì)胞提供能量而聞名。一旦促死亡分子的活性超過(guò)抗死亡分子的活性，線粒體就會(huì)釋放出破壞癌細(xì)胞的有毒物質(zhì)。為了確定細(xì)胞離凋亡邊緣有多近，科學(xué)家們稱(chēng)之為“凋亡啟動(dòng)”的特性，研究人員將促死亡蛋白片段添加到線粒體中，并直接測(cè)量有毒蛋白的釋放。這些段被稱(chēng)為 BH3 域，因此稱(chēng)為“動(dòng)態(tài) BH3 分析”或 DBP。
當(dāng)藥物作用于患者的癌細(xì)胞時(shí)，DBP 會(huì)指示藥物是否以及在多大程度上開(kāi)啟促死程序。在用特定藥物治療后顯示凋亡啟動(dòng)顯著增加的腫瘤細(xì)胞很可能在實(shí)驗(yàn)室和患者體內(nèi)對(duì)該藥物產(chǎn)生反應(yīng)。
第一版 DBP 的優(yōu)點(diǎn)之一是它可以快速生成結(jié)果——在許多情況下不到一天。但它受到一次只能篩選 10-20 種藥物的能力的限制——考慮到現(xiàn)在有無(wú)數(shù)種藥物可用于治療多種癌癥，這是一個(gè)重大的限制。Dana-Farber 的研究人員與麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué) Broad 研究所以及哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室的同事一起對(duì) DBP 進(jìn)行小型化和自動(dòng)化，以便它可以篩選成百上千種藥物，從而創(chuàng)建高通量 (HT) 模型技術(shù)。
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