一項新的研究表明，使用小分子藥物奈夫拉匹莫德抑制激酶p38α，可能會改善影響基底前腦膽堿能神經元的神經退行性疾病患者的認知和運動功能。衰老期間或路易體 (DLB) 癡呆期間的認知能力下降和帕金森病的運動功能障礙與基底前腦膽堿能神經元 (BFCN) 的神經變性有關。
膽堿能神經元的長軸突投影分散在整個大腦皮層中，容易受到由神經生長因子(NGF)介導的逆行信號系統故障的影響，該系統將信息從遠處突觸連接傳遞回細胞體。對于基底前腦中NGF信號傳導和膽堿能神經元神經變性的正常功能至關重要的是稱為Rab5的GTP酶，它促進內吞作用，這是一個將外部物質拉入細胞的過程。一種稱為p38α的磷酸化酶(激酶)激活Rab5。
EIP Pharma是一家開發(fā)神經系統疾病療法的生物制藥公司，與紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院的科學家一起測試了抑制Rab5激酶p38α可以治療與基底前腦膽堿能神經元(BFCN)喪失相關的疾病的假設。
他們的臨床前和IIa期探索性隨機對照試驗(RCT)的結果測試了奈夫拉匹莫德在BFCN變性和輕度至中度路易體癡呆小鼠模型中的安全性和有效性，發(fā)表在Nature Communications上。 “p38α激酶抑制劑奈夫拉莫德治療基底前腦膽堿能變性的臨床前和隨機臨床評估".奈夫拉莫德是一種口服小分子p38α抑制劑，可滲透到大腦中，基本上放大神經遞質乙酰膽堿的釋放。
該研究的資深作者，紐約奧蘭治堡Nathan S. Kline精神病學研究所癡呆研究中心主任Ralph Nixon博士說：“研究結果表明，neflamapimod似乎代表了治療基底前腦膽堿能系統變性的科學突破，這是一系列神經退行性疾病藥物開發(fā)的長期目標。
用奈夫拉匹莫德處理的小鼠模型顯示Rab5活性降低，這逆轉了BFCN中的神經退行性過程。為期16周的雙盲RCT(臨床試驗注冊#：NCT04001517 / EudraCT #2019-001566-15)納入了91例接受背景膽堿酯酶抑制劑治療的路易體癡呆患者。如果體重低于40公斤，參與者每天兩次口服80毫克奈夫拉莫德或安慰劑膠囊，如果體重更多，則每天服用三次。
作者報告說，奈夫拉匹莫德不影響認知測試電池的性能 - 這是RCT的主要終點。然而，受試者在RCT的次要終點方面表現出改善，包括功能活動性的測量和癡呆評定量表。這些改進與對BFCN功能的影響一致。研究人員還表明，該藥物是安全且耐受性良好的。由于與藥物相關的副作用，沒有參與者必須停止治療。
作者得出結論：“結合臨床前和臨床觀察結果，為基于Rab5的膽堿能變性致病模型的有效性提供了信息，并為奈夫拉匹莫德在DLB中的驗證性臨床評估提供了基礎。
奈夫拉匹莫德已被FDA授予快速通道狀態(tài)作為DLB的治療方法。EIP Pharma計劃啟動奈夫拉匹莫德用于路易體癡呆患者的驗證性IIb期臨床試驗。
“我們堅信neflamapimod在治療神經退行性疾病方面發(fā)揮重要作用的潛力，特別是在DLB中，”EIP Pharma科學創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官John Alam醫(yī)學博士說。“長期以來，人們一直認為膽堿能系統在癡呆發(fā)病機制中至關重要，而奈夫拉匹莫德的譜非常適合成為像路易體癡呆這樣的疾病的基礎治療方法，在這些疾病中，沒有批準的治療方法。
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