研究報告藥物可顯著降低細菌產(chǎn)生抗生素耐藥性的能力

貝勒醫(yī)學院的一組研究人員在尋找全球細菌抗生素耐藥性問題的解決方案方面取得了進展，該問題導致 2019 年近 130 萬人死亡。

該團隊在《科學進展》雜志上報告了一種藥物，在實驗室培養(yǎng)和動物模型中，該藥物可顯著降低細菌產(chǎn)生抗生素耐藥性的能力，從而可能延長抗生素的有效性。這種藥物稱為氯化地喹啉(DEQ)，是減緩進化藥物的概念驗證。

通訊作者 Susan M. Rosenberg, Ben F. Love 貝勒大學癌癥研究主席兼分子和人類遺傳學、生物化學和分子生物學以及分子病毒學和微生物學教授。她還是貝勒丹·鄧肯綜合癌癥中心 (DLDCCC) 的項目負責人。

在這項研究中，羅森伯格和她的同事們尋找能夠預防或減緩大腸桿菌在接觸第三種抗生素環(huán)丙沙星(cipro)時對兩種抗生素產(chǎn)生耐藥性的藥物，環(huán)丙沙星是美國第處方抗生素，也是一種相關抗生素。具有較高的細菌耐藥率。

這種耐藥性是由感染過程中細菌中發(fā)生的新基因突變引起的。研究小組發(fā)現(xiàn)，藥物 DEQ 降低了細菌中新突變形成的速度。

羅森伯格實驗室之前的工作表明，實驗室中的細菌培養(yǎng)物暴露于環(huán)丙沙星后會出現(xiàn)突變率。他們發(fā)現(xiàn)了一種由細菌應激反應啟動的突變“程序”。應激反應是遺傳程序，指導細胞在應激期間增加保護性分子的產(chǎn)生，包括低濃度環(huán)丙啉產(chǎn)生的應激?？股刂委熼_始和結(jié)束時以及漏服劑量時會出現(xiàn)低濃度。

羅森伯格小組和許多其他實驗室都表明，同樣的壓力反應也會增加基因突變的能力。一些突變可以賦予對 cipro 的耐藥性，而其他突變則可以對尚未遇到的抗生素產(chǎn)生耐藥性。由應激反應啟動的突變產(chǎn)生過程稱為應激誘導突變機制。

具有抗生素耐藥性突變的細菌可以在環(huán)普羅存在的情況下維持感染。這項研究首次表明，在用 cipro 治療的動物感染中，細菌激活了已知的應激誘導的基因突變過程。Cipro 耐藥性主要是由于細菌在臨床和實驗室中產(chǎn)生新突變而發(fā)生的，而不是通過從其他細菌獲得賦予抗生素耐藥性的基因而發(fā)生的。

為了防止抗生素耐藥性的發(fā)展，研究人員篩選了 1,120 種批準用于人類的藥物，以確定它們是否能夠降低主要細菌應激反應，并證明這種能力可以對抗耐藥性突變的出現(xiàn)。此外，與直覺相反的是，他們想要一種不會減緩細菌增殖的“隱形”藥物，這將為任何能夠抵抗突變減緩藥物本身的細菌突變體帶來生長優(yōu)勢。也就是說，藥物本身不是抗生素。

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