科學(xué)家們創(chuàng)建了一個(gè)前所未有的 3 維結(jié)構(gòu)模型，該模型涉及一種被稱為 BAF 復(fù)合體的關(guān)鍵分子“機(jī)器”，它可以改變 DNA 結(jié)構(gòu)，并且在癌癥和其他一些疾病中經(jīng)常發(fā)生突變。由 Dana-Farber 癌癥研究所 Cigall Kadoch 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員報(bào)告了首張 BAF 復(fù)合物的 3D 結(jié)構(gòu)“圖片”，該復(fù)合物直接從天然狀態(tài)的人類細(xì)胞中純化，而不是在天然狀態(tài)下人工合成。實(shí)驗(yàn)室——提供了將數(shù)千個(gè)與癌癥相關(guān)的突變空間映射到復(fù)合體內(nèi)特定位置的機(jī)會(huì)。
卡多克說：“迄今為止，關(guān)于這種復(fù)合物在我們細(xì)胞核內(nèi)的實(shí)際外觀的 3D 結(jié)構(gòu)模型或‘圖片’仍然難以捉摸。”研究人員在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表報(bào)告稱，新獲得的模型代表了“迄今為止最完整的人類 BAF 復(fù)合物圖景”。
作者說，這些新發(fā)現(xiàn)“為了解 BAF 復(fù)合體成分中與人類疾病相關(guān)的突變提供了重要基礎(chǔ)，BAF 復(fù)合體存在于超過 20% 的人類癌癥以及多種智力障礙和神經(jīng)發(fā)育障礙中。”這些見解可以幫助科學(xué)家了解構(gòu)成復(fù)合物的蛋白質(zhì)突變?nèi)绾螌?dǎo)致DNA正常調(diào)節(jié)的破壞，從而破壞細(xì)胞中基因的表達(dá)，從而可能導(dǎo)致細(xì)胞癌性生長(zhǎng)形成腫瘤。例如，BAF 復(fù)合體的突變是滑膜肉瘤和惡性橫紋肌瘤等罕見兒童癌癥的唯一原因，并且會(huì)導(dǎo)致卵巢癌和肺癌等常見癌癥。
BAF 復(fù)合體是“分子機(jī)器”，是一組重塑 DNA 在細(xì)胞中包裝方式的蛋白質(zhì)。它由 29 個(gè)不同基因指定的十幾個(gè)蛋白質(zhì)亞基組成。之前獲得 BAF 復(fù)合體結(jié)構(gòu) 3D 模型的嘗試是基于在實(shí)驗(yàn)室重組工程化的蛋白質(zhì)分子，“這無法重建整個(gè)復(fù)合體，”Kadoch 說。她說，自 2014 年以來，她和她的同事一直在嘗試解決 BAF 的 3-D 結(jié)構(gòu)，他們的主要目標(biāo)是建立一個(gè)結(jié)構(gòu)模型，可以幫助他們了解突變的影響，并最終幫助根據(jù)突變的位置對(duì)突變進(jìn)行分類關(guān)于BAF的“圖片”。從人體細(xì)胞中提取 BAF 復(fù)合物這是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)：“我們?cè)O(shè)計(jì)了一種純化這些復(fù)合物的新方法——花了數(shù)年時(shí)間，”她說。
BAF 是通過修飾染色質(zhì)(一種由 DNA 和蛋白質(zhì)組成的物質(zhì))來調(diào)節(jié)細(xì)胞中基因表達(dá)的幾種分子“機(jī)器”之一。染色質(zhì)將含有基因的長(zhǎng) DNA 鏈包裝成更濃縮的單位。單個(gè)細(xì)胞含有數(shù)十萬個(gè)染色質(zhì)修飾復(fù)合物，BAF 就是其中的一種。BAF 突變雖然不會(huì)改變導(dǎo)致癌癥的基因 DNA 代碼，但會(huì)破壞 DNA 拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和可及性，導(dǎo)致基因表達(dá)異常和惡性腫瘤生長(zhǎng)。
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