科學家們創(chuàng)建了一個前所未有的 3 維結(jié)構(gòu)模型，該模型涉及一種被稱為 BAF 復合體的關(guān)鍵分子“機器”，它可以改變 DNA 結(jié)構(gòu)，并且在癌癥和其他一些疾病中經(jīng)常發(fā)生突變。由 Dana-Farber 癌癥研究所 Cigall Kadoch 博士領(lǐng)導的研究人員報告了首張 BAF 復合物的 3D 結(jié)構(gòu)“圖片”，該復合物直接從天然狀態(tài)的人類細胞中純化，而不是在天然狀態(tài)下人工合成。實驗室——提供了將數(shù)千個與癌癥相關(guān)的突變空間映射到復合體內(nèi)特定位置的機會。
卡多克說：“迄今為止，關(guān)于這種復合物在我們細胞核內(nèi)的實際外觀的 3D 結(jié)構(gòu)模型或‘圖片’仍然難以捉摸。”研究人員在《細胞》雜志上發(fā)表報告稱，新獲得的模型代表了“迄今為止最完整的人類 BAF 復合物圖景”。
作者說，這些新發(fā)現(xiàn)“為了解 BAF 復合體成分中與人類疾病相關(guān)的突變提供了重要基礎(chǔ)，BAF 復合體存在于超過 20% 的人類癌癥以及多種智力障礙和神經(jīng)發(fā)育障礙中。”這些見解可以幫助科學家了解構(gòu)成復合物的蛋白質(zhì)突變?nèi)绾螌е翫NA正常調(diào)節(jié)的破壞，從而破壞細胞中基因的表達，從而可能導致細胞癌性生長形成腫瘤。例如，BAF 復合體的突變是滑膜肉瘤和惡性橫紋肌瘤等罕見兒童癌癥的唯一原因，并且會導致卵巢癌和肺癌等常見癌癥。
BAF 復合體是“分子機器”，是一組重塑 DNA 在細胞中包裝方式的蛋白質(zhì)。它由 29 個不同基因指定的十幾個蛋白質(zhì)亞基組成。之前獲得 BAF 復合體結(jié)構(gòu) 3D 模型的嘗試是基于在實驗室重組工程化的蛋白質(zhì)分子，“這無法重建整個復合體，”Kadoch 說。她說，自 2014 年以來，她和她的同事一直在嘗試解決 BAF 的 3-D 結(jié)構(gòu)，他們的主要目標是建立一個結(jié)構(gòu)模型，可以幫助他們了解突變的影響，并最終幫助根據(jù)突變的位置對突變進行分類關(guān)于BAF的“圖片”。從人體細胞中提取 BAF 復合物這是一個巨大的挑戰(zhàn)：“我們設(shè)計了一種純化這些復合物的新方法——花了數(shù)年時間，”她說。
BAF 是通過修飾染色質(zhì)(一種由 DNA 和蛋白質(zhì)組成的物質(zhì))來調(diào)節(jié)細胞中基因表達的幾種分子“機器”之一。染色質(zhì)將含有基因的長 DNA 鏈包裝成更濃縮的單位。單個細胞含有數(shù)十萬個染色質(zhì)修飾復合物，BAF 就是其中的一種。BAF 突變雖然不會改變導致癌癥的基因 DNA 代碼，但會破壞 DNA 拓撲結(jié)構(gòu)和可及性，導致基因表達異常和惡性腫瘤生長。
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