萜類化合物是最大的天然產(chǎn)物家族，因其在制藥、香料和生物燃料等行業(yè)的多樣化應(yīng)用而受到廣泛關(guān)注。然而，利用工程細(xì)胞工廠有效合成萜類化合物一直受到異戊二烯焦磷酸鹽(IPP)供應(yīng)有限的阻礙，而異戊二烯焦磷酸鹽是萜類化合物生產(chǎn)的關(guān)鍵組成部分?，F(xiàn)在，中國(guó)江南大學(xué)陳健領(lǐng)導(dǎo)的研究小組取得了一項(xiàng)可能徹底改變萜類化合物生物生產(chǎn)的發(fā)現(xiàn)。
在《工程》雜志上發(fā)表的研究文章中，陳和他的團(tuán)隊(duì)提出了一種解決IPP供應(yīng)不足挑戰(zhàn)的新方法。通過研究枯草芽孢桿菌(B.subtilis)的代謝通量分布，研究人員發(fā)現(xiàn)中央代謝和IPP生產(chǎn)之間的不平衡是主要瓶頸。為了克服這一障礙，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種策略，使用基因編碼的雙輸入多輸出(TIMO)電路來重塑IPP代謝。
TIMO回路對(duì)丙酮酸和丙二酰輔酶A做出反應(yīng)，經(jīng)過精心設(shè)計(jì)，可以微調(diào)IPP合成的代謝通量。這種重塑方法導(dǎo)致IPP池顯著增加，比原始水平高出四倍。為了驗(yàn)證其技術(shù)的有效性，研究人員應(yīng)用TIMO電路來提高三種有價(jià)值的萜類化合物的產(chǎn)量：甲基萘醌7(MK-7)、番茄紅素和β-胡蘿卜素。
結(jié)果令人震驚。MK-7(一種用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈鈣化和帕金森病的萜類化合物)的效價(jià)在50L生物反應(yīng)器中達(dá)到了前所未有的1549.6mg/L。這一成就代表了迄今為止報(bào)道的MK-7的最高滴度。此外，番茄紅素產(chǎn)量增加了9倍，β-胡蘿卜素產(chǎn)量增加了0.9倍。
“這項(xiàng)研究突破為萜類化合物的高效生物生產(chǎn)開辟了新的可能性，”《工程》雜志編輯趙莎莎說。“TIMO遺傳回路輔助IPP代謝重塑框架為微調(diào)復(fù)雜的代謝途徑提供了強(qiáng)大的工具。它有潛力徹底改變各種有價(jià)值化學(xué)品的生產(chǎn)。”
這項(xiàng)研究的成功不僅證明了TIMO電路在萜類化合物生產(chǎn)方面的潛力，而且凸顯了它們的多功能性和魯棒性。研究人員認(rèn)為，這種調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以應(yīng)用于其他底盤細(xì)胞，為重塑IPP代謝提供另一種策略。
這項(xiàng)研究的意義不僅僅局限于萜類化合物的生產(chǎn)。本研究采用的多信號(hào)、協(xié)調(diào)、級(jí)聯(lián)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)策略為復(fù)雜代謝途徑的合理和全局微調(diào)奠定了基礎(chǔ)。這一突破可能為各種其他化學(xué)品的生產(chǎn)鋪平道路，推動(dòng)多個(gè)行業(yè)的進(jìn)步。
隨著世界不斷尋求傳統(tǒng)化學(xué)合成的可持續(xù)和生態(tài)友好的替代品，這項(xiàng)研究為開發(fā)經(jīng)濟(jì)可行且環(huán)境友好的生物生產(chǎn)工藝提供了一條有前途的途徑。
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