霽彩華年,因夢同行—— 慶祝深圳霽因生物醫(yī)藥轉(zhuǎn)化研究院成立十周年 情緒益生菌PS128助力孤獨癥治療,權(quán)威研究顯示可顯著改善孤獨癥癥狀 PARP抑制劑氟唑帕利助力患者從維持治療中獲益,改寫晚期卵巢癌治療格局 新東方智慧教育發(fā)布“東方創(chuàng)科人工智能開發(fā)板2.0” 精準(zhǔn)血型 守護(hù)生命 腸道超聲可用于檢測兒童炎癥性腸病 迷走神經(jīng)刺激對抑郁癥有積極治療作用 探索梅尼埃病中 MRI 描述符的性能和最佳組合 自閉癥患者中癡呆癥的患病率增加 超聲波 3D 打印輔助神經(jīng)源性膀胱的骶神經(jīng)調(diào)節(jié) 胃食管反流病患者耳鳴風(fēng)險增加 間質(zhì)性膀胱炎和膀胱疼痛綜合征的臨床表現(xiàn)不同 研究表明 多語言能力可提高自閉癥兒童的認(rèn)知能力 科學(xué)家揭示人類與小鼠在主要癌癥免疫治療靶點上的驚人差異 利用正確的成像標(biāo)準(zhǔn)改善對腦癌結(jié)果的預(yù)測 地中海飲食通過腸道細(xì)菌變化改善記憶力 讓你在 2025 年更健康的 7 種驚人方法 為什么有些人的頭發(fā)和指甲比其他人長得快 物質(zhì)的使用會改變大腦的結(jié)構(gòu)嗎 飲酒如何影響你的健康 20個月,3大平臺,300倍!元育生物以全左旋蝦青素引領(lǐng)合成生物新紀(jì)元 從技術(shù)困局到創(chuàng)新錨點,天與帶來了一場屬于養(yǎng)老的“情緒共振” “華潤系”大動作落槌!昆藥集團(tuán)完成收購華潤圣火 十七載“冬至滋補節(jié)”,東阿阿膠將品牌營銷推向新高峰 150個國家承認(rèn)巴勒斯坦國意味著什么 中國海警對非法闖仁愛礁海域菲船只采取管制措施 國家四級救災(zāi)應(yīng)急響應(yīng)啟動 涉及福建、廣東 女生查分查出608分后,上演取得理想成績“三件套” 多吃紅色的櫻桃能補鐵、補血? 中國代表三次回?fù)裘婪焦糁肛?zé) 探索精神健康前沿|情緒益生菌PS128閃耀寧波醫(yī)學(xué)盛會,彰顯科研實力 圣美生物:以科技之光,引領(lǐng)肺癌早篩早診新時代 神經(jīng)干細(xì)胞移植有望治療慢性脊髓損傷 一種簡單的血漿生物標(biāo)志物可以預(yù)測患有肥胖癥青少年的肝纖維化 嬰兒的心跳可能是他們說出第一句話的關(guān)鍵 研究發(fā)現(xiàn)基因檢測正成為主流 血液測試顯示心臟存在排斥風(fēng)險 無需提供組織樣本 假體材料有助于減少靜脈導(dǎo)管感染 研究發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊運動對孩子的大腦有很大幫助 研究人員開發(fā)出診斷 治療心肌炎的決策途徑 兩項研究評估了醫(yī)療保健領(lǐng)域人工智能工具的發(fā)展 利用女子籃球隊探索足部生物力學(xué) 抑制前列腺癌細(xì)胞:雄激素受體可以改變前列腺的正常生長 肽抗原上的反應(yīng)性半胱氨酸可能開啟新的癌癥免疫治療可能性 研究人員發(fā)現(xiàn)新基因療法可以緩解慢性疼痛 研究人員揭示 tisa-cel 療法治療復(fù)發(fā)或難治性 B 細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險 適量飲酒可降低高危人群罹患嚴(yán)重心血管疾病的風(fēng)險 STIF科創(chuàng)節(jié)揭曉獎項,新東方智慧教育榮膺雙料殊榮 中科美菱發(fā)布2025年產(chǎn)品戰(zhàn)略布局!技術(shù)方向支撐產(chǎn)品生態(tài)縱深! 從雪域高原到用戶口碑 —— 復(fù)方塞隆膠囊的品質(zhì)之旅
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新方法設(shè)計高親和力 口服生物可利用的肽

幾十年來,大量對于治療各種疾病至關(guān)重要的蛋白質(zhì)仍然無法通過口服藥物治療。傳統(tǒng)的小分子通常難以與具有平坦表面的蛋白質(zhì)結(jié)合,或者需要對特定蛋白質(zhì)同系物具有特異性。通常,針對這些蛋白質(zhì)的較大生物制劑需要注射,限制了患者的便利性和可及性。

在《自然化學(xué)生物學(xué)》上發(fā)表的一項新研究中,洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院ChristianHeinis教授實驗室的科學(xué)家們在藥物開發(fā)方面取得了一個重要的里程碑。他們的研究為新型口服藥物打開了大門,解決了制藥行業(yè)長期存在的挑戰(zhàn)。

有許多疾病的靶標(biāo)已確定,但無法開發(fā)出結(jié)合并到達(dá)這些靶標(biāo)的藥物。其中大多數(shù)是癌癥類型,這些癌癥中的許多靶標(biāo)是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用,它們對腫瘤生長很重要,但無法被抑制。”

該研究重點關(guān)注環(huán)肽,這是一種多功能分子,以其在結(jié)合具有挑戰(zhàn)性的疾病靶點方面的高親和力和特異性而聞名。與此同時,開發(fā)環(huán)肽作為口服藥物已被證明是困難的,因為它們被胃腸道快速消化或吸收不良。

Heinis說:“環(huán)肽對于藥物開發(fā)非常感興趣,因為這些分子可以與困難的靶標(biāo)結(jié)合,而使用現(xiàn)有方法生成藥物一直具有挑戰(zhàn)性。”“但是環(huán)肽通常不能作為藥丸口服給藥,這極大地限制了它們的應(yīng)用。”

自行車運動的突破

研究小組以凝血酶為目標(biāo),凝血酶是一種關(guān)鍵的疾病靶點,因為它在血液凝固中發(fā)揮著核心作用。調(diào)節(jié)凝血酶是預(yù)防和治療中風(fēng)和心臟病等血栓性疾病的關(guān)鍵。

為了生成能夠靶向凝血酶且足夠穩(wěn)定的環(huán)肽,科學(xué)家們開發(fā)了一種兩步組合合成策略來合成大量具有硫醚鍵的環(huán)肽庫,從而增強了口服時的代謝穩(wěn)定性。

“我們現(xiàn)在已經(jīng)成功地產(chǎn)生了環(huán)肽,它可以與我們選擇的疾病靶標(biāo)結(jié)合,并且也可以口服給藥,”Heinis說。“為此,我們開發(fā)了一種新方法,在納米級化學(xué)合成數(shù)千種具有隨機(jī)序列的小環(huán)肽,并在高通量過程中進(jìn)行檢查。”

兩步一鍋

新方法過程涉及兩個步驟,并在同一個反應(yīng)容器中進(jìn)行,化學(xué)家將這一特點稱為“一鍋”。

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第一步是合成線性肽,然后經(jīng)過化學(xué)過程形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)——用技術(shù)術(shù)語來說,就是“環(huán)化”。這是通過使用“雙親電連接劑”(用于將兩個分子基團(tuán)連接在一起的化合物)來形成穩(wěn)定的硫醚鍵來完成的。

在第二階段,環(huán)化肽經(jīng)歷?;@是將羧酸附著在它們上的過程,進(jìn)一步使其分子結(jié)構(gòu)多樣化。

該技術(shù)消除了中間純化步驟的需要,允許直接在合成板中進(jìn)行??高通量篩選,結(jié)合數(shù)千種肽的合成和篩選,以識別對特定疾病靶點(在本例中為凝血酶)具有高親和力的候選物。

使用該方法,領(lǐng)導(dǎo)該項目的博士生ManuelMerz能夠生成一個包含8,448個環(huán)肽的綜合庫,平均分子量約為650道爾頓(Da),僅略高于建議口服的最大限制500Da可用的小分子。環(huán)肽還表現(xiàn)出對凝血酶的高親和力。

在大鼠身上進(jìn)行測試時,該肽的口服生物利用度高達(dá)18%,這意味著環(huán)肽藥物口服時,有18%成功進(jìn)入血液并產(chǎn)生治療作用??紤]到口服環(huán)肽的生物利用度通常低于2%,將這一數(shù)字提高到18%對于生物制劑類別(包括肽)的藥物來說是一個重大進(jìn)步。

設(shè)定目標(biāo)

通過實現(xiàn)環(huán)肽的口服利用,該團(tuán)隊為治療一系列傳統(tǒng)口服藥物難以解決的疾病開辟了可能性。該方法的多功能性意味著它可以適應(yīng)多種蛋白質(zhì),有可能在目前醫(yī)療需求未得到滿足的領(lǐng)域帶來突破。

“為了將該方法應(yīng)用于更具挑戰(zhàn)性的疾病目標(biāo),例如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用,可能需要合成和研究更大的文庫,”ManuelMerz說。“通過進(jìn)一步自動化這些方法的步驟,擁有超過一百萬個分子的文庫似乎觸手可及。”

在該項目的下一步中,研究人員將針對幾個細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用靶點,針對這些靶點很難開發(fā)基于經(jīng)典小分子的抑制劑。他們相信至少可以為其中一些開發(fā)口服適用的環(huán)肽。

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