預(yù)防有毒DNA損傷的新機(jī)制為亨廷頓病開(kāi)辟了治療途徑

作為英國(guó)癡呆癥研究所研究小組的一部分，倫敦大學(xué)學(xué)院和劍橋大學(xué)的科學(xué)家已經(jīng)確定了一種阻止亨廷頓氏病在細(xì)胞中進(jìn)展的新機(jī)制。

研究人員表示，這項(xiàng)發(fā)表在Cell Reports 上的突破性研究可能會(huì)為目前無(wú)法治愈的罕見(jiàn)遺傳疾病提供急需的治療方法。

亨廷頓氏病是一種進(jìn)行性和破壞性的神經(jīng)退行性疾病，在英國(guó)影響約 10,000 人中的 1 人。

這種疾病是由亨廷頓 (HTT) 基因中稱為核苷酸(C、A 和 G)的三個(gè) DNA 塊的毒性重復(fù)擴(kuò)增累積引起的，通常被稱為重復(fù)擴(kuò)增障礙。這些 CAG 三核苷酸重復(fù)序列因?yàn)E用細(xì)胞機(jī)制而擴(kuò)大，這種機(jī)制通常會(huì)促進(jìn)稱為“錯(cuò)配修復(fù)”的 DNA 修復(fù)。這種錯(cuò)配修復(fù)的過(guò)度使用推動(dòng)了亨廷頓病的發(fā)生和發(fā)展。

在這項(xiàng)研究中，研究人員調(diào)查了 FAN1(一種 DNA 修復(fù)蛋白)的作用，該蛋白在多項(xiàng)遺傳研究中已被確定為亨廷頓病的調(diào)節(jié)劑;然而，影響疾病發(fā)作的機(jī)制仍然難以捉摸。

使用人類細(xì)胞和可以讀取 DNA 重復(fù)擴(kuò)增的技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn) FAN1 可以阻止 DNA 錯(cuò)配修復(fù)因子的積累以阻止重復(fù)擴(kuò)增，從而減輕患者細(xì)胞的毒性。

倫敦大學(xué)學(xué)院皇后廣場(chǎng)神經(jīng)病學(xué)研究所和英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院癡呆癥研究所的共同主要作者 Rob Goold 博士和博士研究員 Joseph Hamilton 說(shuō)：“多年來(lái)，DNA 修復(fù)基因改變亨廷頓病的證據(jù)越來(lái)越多。我們表明新機(jī)制仍在等待發(fā)現(xiàn)，這對(duì)患者來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息。”

可以模擬或加強(qiáng)(增強(qiáng))FAN1 對(duì)錯(cuò)配修復(fù)的抑制的藥物將改變病程。該團(tuán)隊(duì)目前正與位于劍橋附近的 Babraham 研究園區(qū)的生物技術(shù)公司 Adrestia Therapeutics 合作，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為針對(duì)英國(guó)和全球大量患者的治療方法。

該研究的資深作者、倫敦大學(xué)學(xué)院亨廷頓病中心、倫敦大學(xué)學(xué)院皇后廣場(chǎng)神經(jīng)病學(xué)研究所和倫敦大學(xué)學(xué)院英國(guó)癡呆癥研究所所長(zhǎng) Sarah Tabrizi 教授表示：“我們的下一步是確定這種相互作用在更多生理模型中的重要性。并檢查它是否在治療上易于處理。我們現(xiàn)在正在與主要的制藥合作伙伴合作，嘗試開(kāi)發(fā)針對(duì)這種機(jī)制的療法，并且有朝一日可能會(huì)到達(dá)診所。”

聯(lián)合資深作者、劍橋大學(xué)英國(guó)癡呆癥研究所的 Gabriel Balmus 博士說(shuō)：“目前有 50 多種 CAG 重復(fù)擴(kuò)增障礙無(wú)法治愈。如果可行，該領(lǐng)域表明由此產(chǎn)生的療法不僅可以應(yīng)用于亨廷頓氏病，但所有其他重復(fù)擴(kuò)張障礙。”

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