Wistar 科學(xué)家確定了預(yù)后不良的卵巢癌亞型的新治療靶點(diǎn)

費(fèi)城——(2021 年 9 月 21 日)——ARID1A 基因突變存在于 50% 以上的卵巢透明細(xì)胞癌 (OCCC) 中，對(duì)此缺乏有效的治療方法。Wistar 研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，ARID1A 功能的喪失增強(qiáng)了促進(jìn)癌細(xì)胞存活的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)途徑，癌細(xì)胞對(duì)該途徑的藥理學(xué)抑制變得敏感。這些研究結(jié)果在網(wǎng)上公布的癌癥研究，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)的雜志，并指出這種類型的卵巢癌的迫切需要新的解決方案的新的治療機(jī)會(huì)。

ARID1A 腫瘤抑制基因中的失活突變是 OCCC 的遺傳驅(qū)動(dòng)因素，OCCC 對(duì)化療沒有反應(yīng)，并且在所有卵巢癌亞型中預(yù)后最差。

“我們研究的目標(biāo)是揭示 ARID1A 缺失引起的分子變化，以便我們可以專門針對(duì)它們來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)這種破壞性疾病的有效治療，”博士說(shuō)。，威斯塔研究所癌癥中心副主任，免疫學(xué)、微環(huán)境和轉(zhuǎn)移項(xiàng)目的教授和負(fù)責(zé)人，以及該研究的主要作者。“在這項(xiàng)研究中，我們專注于腫瘤賴以生存的壓力反應(yīng)機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了一個(gè)提供治療機(jī)會(huì)的聯(lián)系。”

內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 是一種細(xì)胞結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)監(jiān)督蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，并具有復(fù)雜的機(jī)制來(lái)應(yīng)對(duì)由錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)積累引起的壓力。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)經(jīng)常在癌細(xì)胞中過(guò)度激活，以利于它們?cè)趬毫ξh(huán)境條件下的生存。因此，已經(jīng)探索了抑制這種機(jī)制作為具有過(guò)度活躍的 ER 應(yīng)激反應(yīng)的癌癥的治療方法。

IRE1a/XBP1 通路是參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的主要信號(hào)通路。蛋白質(zhì)肌醇所需酶 α (IRE1a) 感知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并激活轉(zhuǎn)錄因子 X-box 結(jié)合蛋白 1 (XBP1)，導(dǎo)致基因上調(diào)，從而解決內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并促進(jìn)細(xì)胞存活。

Zhang 及其同事發(fā)現(xiàn) ARID1A 抑制 IRE1a/XBP1 通路，因此，卵巢癌中 ARID1A 的缺失導(dǎo)致該通路的激活增加，導(dǎo)致癌細(xì)胞依賴于上調(diào)的 IRE1a-XBP1。事實(shí)上，用選擇性 IRE1α 抑制劑 B-I09 治療不表達(dá) ARID1A 的卵巢癌細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這是由于未解決的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

“在某些情況下，癌細(xì)胞利用其優(yōu)勢(shì)的機(jī)制也使它們變得脆弱，因?yàn)樗鼈冏兊靡蕾囉谀承┩緩剑?rdquo;張補(bǔ)充說(shuō)。“如果我們能找到阻斷這些通路的方法，我們或許可以將它們用作殺死癌癥的弱點(diǎn)。”

重要的是，這一觀察結(jié)果在體內(nèi)得到證實(shí)，因?yàn)?B-I09 治療減少了腫瘤負(fù)荷并提高了攜帶 ARID1A 滅活卵巢腫瘤的小鼠模型的存活率。

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