費城——(2021 年 9 月 21 日)——ARID1A 基因突變存在于 50% 以上的卵巢透明細胞癌 (OCCC) 中，對此缺乏有效的治療方法。Wistar 研究所的科學家們發(fā)現(xiàn)，ARID1A 功能的喪失增強了促進癌細胞存活的細胞應激反應途徑，癌細胞對該途徑的藥理學抑制變得敏感。這些研究結果在網上公布的癌癥研究，美國癌癥研究協(xié)會的雜志，并指出這種類型的卵巢癌的迫切需要新的解決方案的新的治療機會。
ARID1A 腫瘤抑制基因中的失活突變是 OCCC 的遺傳驅動因素，OCCC 對化療沒有反應，并且在所有卵巢癌亞型中預后最差。
“我們研究的目標是揭示 ARID1A 缺失引起的分子變化，以便我們可以專門針對它們來實現(xiàn)對這種破壞性疾病的有效治療，”博士說。，威斯塔研究所癌癥中心副主任，免疫學、微環(huán)境和轉移項目的教授和負責人，以及該研究的主要作者。“在這項研究中，我們專注于腫瘤賴以生存的壓力反應機制，并發(fā)現(xiàn)了一個提供治療機會的聯(lián)系。”
內質網 (ER) 是一種細胞結構，負責監(jiān)督蛋白質的產生，并具有復雜的機制來應對由錯誤折疊蛋白質積累引起的壓力。內質網應激反應經常在癌細胞中過度激活，以利于它們在壓力微環(huán)境條件下的生存。因此，已經探索了抑制這種機制作為具有過度活躍的 ER 應激反應的癌癥的治療方法。
IRE1a/XBP1 通路是參與內質網應激反應的主要信號通路。蛋白質肌醇所需酶 α (IRE1a) 感知內質網應激并激活轉錄因子 X-box 結合蛋白 1 (XBP1)，導致基因上調，從而解決內質網應激并促進細胞存活。
Zhang 及其同事發(fā)現(xiàn) ARID1A 抑制 IRE1a/XBP1 通路，因此，卵巢癌中 ARID1A 的缺失導致該通路的激活增加，導致癌細胞依賴于上調的 IRE1a-XBP1。事實上，用選擇性 IRE1α 抑制劑 B-I09 治療不表達 ARID1A 的卵巢癌細胞會導致細胞死亡，這是由于未解決的內質網應激。
“在某些情況下，癌細胞利用其優(yōu)勢的機制也使它們變得脆弱，因為它們變得依賴于某些途徑，”張補充說。“如果我們能找到阻斷這些通路的方法，我們或許可以將它們用作殺死癌癥的弱點。”
重要的是，這一觀察結果在體內得到證實，因為 B-I09 治療減少了腫瘤負荷并提高了攜帶 ARID1A 滅活卵巢腫瘤的小鼠模型的存活率。
標簽：
免責聲明：本文由用戶上傳，與本網站立場無關。財經信息僅供讀者參考，并不構成投資建議。投資者據此操作，風險自擔。 如有侵權請聯(lián)系刪除！