新瀉——我們的大腦有執(zhí)行獨特功能的小動脈。衰老和高血壓會損害這些動脈，導(dǎo)致步態(tài)障礙和癡呆癥。這種疾病被稱為腦小血管病 (CSVD)。眾所周知，它與阿爾茨海默病高度相關(guān)。CSVD 在老年人中非常普遍，即使在廣泛使用抗高血壓藥物的情況下也是如此。因此，在老齡化社會，迫切需要闡明與年齡相關(guān)的 CSVD 的分子發(fā)病機(jī)制并開發(fā)治療方法。
CARASIL(伴有皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性腦動脈病)是一種遺傳性 CSVD，由 HTRA1(高溫需要 A 絲氨酸肽酶 1)功能障礙引起。它最初被報道為一種隱性遺傳病，但近年來，在許多病例中報道了顯性特征。HTRA1 作為與年齡相關(guān)的 CSVD 的風(fēng)險基因也受到關(guān)注。最近的一份報告表明，英國每 450 人中就有 1 人攜帶風(fēng)險突變。在 CARASIL 動脈病中，觀察到內(nèi)膜增厚，其變化類似于與年齡相關(guān)的 CSVD。因此，新瀉大學(xué)的研究人員認(rèn)為對CARASIL發(fā)病機(jī)制的研究也將導(dǎo)致對與年齡相關(guān)的CSVD發(fā)病機(jī)制的研究，并進(jìn)行了他們的研究。
新瀉大學(xué)和 RIKEN 的研究人員發(fā)現(xiàn)，一組稱為基質(zhì)體的蛋白質(zhì)，由細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 和 ECM 結(jié)合蛋白組成，在衰老的 HTRA1 基因敲除小鼠的腦動脈中積累。結(jié)果，40% 的累積蛋白質(zhì)由基質(zhì)蛋白組成。還發(fā)現(xiàn)基質(zhì)體蛋白在 CARASIL 患者的內(nèi)膜中積累?；|(zhì)體蛋白的積累隨著年齡的增長而顯著增加。此外，HTRA1 缺陷小鼠的腦血管變硬，腦血流量減少。積累的基質(zhì)體蛋白包括纖連蛋白，它是基質(zhì)體的核心成分和 HTRA1 的已知底物。
新瀉大學(xué)腦研究所所長小野寺修教授說：“CARASIL的這種變化可能與HTRA1功能障礙導(dǎo)致基質(zhì)體降解不充分以及衰老導(dǎo)致基質(zhì)體增加有關(guān)。”
接下來，新瀉大學(xué)和 RIKEN 研究人員檢查了抗高血壓藥物坎地沙坦酯的作用，據(jù)報道，該藥物可抑制纖連蛋白在其他器官中的積累。結(jié)果表明，無論其抗高血壓作用如何，坎地沙坦治療都減少了基質(zhì)蛋白的積累并使血管僵硬和腦血流量正常化。
“我們所看到的是顯著的。即使 HTRA1 完全不存在，61% 的累積基質(zhì)蛋白也被抑制。這種影響并不伴隨降解酶的增加或基質(zhì)蛋白表達(dá)的抑制。我們認(rèn)為澄清這一點很重要未來的機(jī)制，”研究團(tuán)隊的副教授 Taisuke Kato 博士說。
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