休斯頓——德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的新研究發(fā)現(xiàn)，使用抗組胺藥(一種常用的過敏藥物)進(jìn)行治療與改善對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)有關(guān)。臨床前研究表明，組胺受體 H1 (HRH1) 在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 中起作用以抑制腫瘤微環(huán)境中的 T 細(xì)胞活化。該研究結(jié)果于今天發(fā)表在Cancer Cell 上。
如果在前瞻性臨床試驗(yàn)中重復(fù)，數(shù)據(jù)表明靶向 HRH1 可能作為一種治療方法與檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合，以克服免疫治療耐藥性并改善結(jié)果，特別是對(duì)于先前存在過敏或高血漿組胺水平的患者。
“在尋找可能影響免疫治療反應(yīng)的因素時(shí)，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)抗組胺藥是過敏反應(yīng)的介質(zhì)，與顯著改善患者的預(yù)后有關(guān)，”研究共同負(fù)責(zé)人 Yi Xiao 博士說，分子與細(xì)胞腫瘤學(xué)講師。“仔細(xì)觀察這種關(guān)系，我們發(fā)現(xiàn)組胺通過其受體 HRH1，可以促進(jìn)癌細(xì)胞的免疫逃避和對(duì)免疫治療的抵抗。”
與改善免疫治療結(jié)果相關(guān)的抗組胺藥
免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種免疫療法，通過阻斷某些調(diào)節(jié) T 細(xì)胞活性的檢查點(diǎn)蛋白來發(fā)揮作用，釋放 T 細(xì)胞以產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)并消除癌細(xì)胞。檢查點(diǎn)阻斷為許多患者提供了持久的反應(yīng)，但并非所有患者都同樣受益。因此，希望更好地了解導(dǎo)致免疫療法敏感性或耐藥性的因素。
這項(xiàng)研究始于研究人員調(diào)查其他常用藥物是否可能影響對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。他們對(duì)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的 MD Anderson 患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析。
在黑色素瘤或肺癌患者中，同時(shí)使用靶向 HRH1 的抗組胺藥與顯著改善的生存結(jié)果相關(guān)。乳腺癌或結(jié)腸癌患者也表現(xiàn)出類似的趨勢(shì)，盡管由于樣本量相對(duì)較小，數(shù)據(jù)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。
使用癌癥基因組圖譜和其他公開的患者癌癥數(shù)據(jù)，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)腫瘤中 HRH1 的高表達(dá)與 T 細(xì)胞功能障礙、對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)和較差的生存結(jié)果相關(guān)。
組胺受體作用于腫瘤微環(huán)境抑制T細(xì)胞活化
根據(jù)觀察到的相關(guān)性，研究人員試圖闡明 HRH1 及其配體組胺對(duì)免疫反應(yīng)的可能貢獻(xiàn)。
他們發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白質(zhì)在腫瘤微環(huán)境中都升高，但它們似乎并非來自同一來源。HRH1 不存在于癌細(xì)胞中，但在腫瘤微環(huán)境中的某些類型的 TAM 中高度表達(dá)，稱為 M2 樣巨噬細(xì)胞，有助于免疫抑制。相反，癌細(xì)胞似乎是患者樣本和癌細(xì)胞系中組胺水平升高的主要來源。
在臨床前模型中，通過基因敲除或抗組胺治療阻斷巨噬細(xì)胞上的 HRH1 會(huì)降低 TAM 的免疫抑制活性，導(dǎo)致 T 細(xì)胞活化增加并抑制腫瘤生長(zhǎng)。
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