DNA(脫氧核糖核酸)包含生命發(fā)展和維持所需的遺傳信息。該信息由信使核糖核酸 (mRNA) 傳遞以制造蛋白質(zhì)。基于 mRNA 的療法有潛力解決包括癌癥和心血管疾病在內(nèi)的多種疾病的未滿足需求。可以將 mRNA 傳遞到細胞中以觸發(fā)目標(biāo)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生、降解或修飾，這是其他方法無法做到的。這種模式的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)是能夠?qū)?mRNA 傳遞到細胞內(nèi)，以便將其翻譯成蛋白質(zhì)。mRNA 可以裝入脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 中——脂肪的小氣泡——保護 mRNA 并將其運送到細胞中。然而，這個過程并不簡單，
MPI-CBG 主任 Marino Zerial 團隊的研究人員是使用高分辨率顯微鏡可視化細胞中分子(例如 mRNA)的細胞進入途徑的專家。他們與阿斯利康 (AstraZeneca) 的科學(xué)家合作，后者為研究人員提供了脂質(zhì)納米顆粒原型，這些原型是他們開發(fā)的用于追蹤細胞內(nèi) mRNA 的治療方法。該研究發(fā)表在《細胞生物學(xué)雜志》上。
“要交付，mRNA 必須經(jīng)過長途跋涉。封閉在脂肪 LNP 氣泡中，它需要首先進入細胞，”Marino Zerial 解釋說。“LNP 到達細胞表面，在那里它們與受體結(jié)合。然后它們被吸收到稱為內(nèi)體的特殊膜封閉隔室中。此時，mRNA 位于細胞內(nèi)部，但被兩個屏障包圍，即脂肪泡和內(nèi)體壁或更準(zhǔn)確地說是膜。mRNA 面臨的挑戰(zhàn)是逃離這兩個障礙以到達細胞質(zhì)，在那里它作為制造蛋白質(zhì)的模板。我們知道只有一小部分 RNA 分子能夠逃逸到細胞質(zhì)中。”內(nèi)化的貨物分子，如 LNP，首先被運輸?shù)?ldquo;早期”內(nèi)體。這些是物流中心，將貨物分子分配到細胞中的各個目的地。它們要么將分子再循環(huán)到細胞表面，要么在晚期內(nèi)體和溶酶體中降解它們。到目前為止，人們認(rèn)為 mRNA 從晚期內(nèi)體中逃逸，利用了它們的酸性含量。“通過單分子顯微鏡技術(shù)”，該研究的第一作者 Prasath Paramasivam 解釋說，“我們可以第一次看到細胞內(nèi)體內(nèi) LNP 中的 mRNA。我們還捕獲了 mRNA 的實際逃逸，這種逃逸發(fā)生在循環(huán)內(nèi)體的小管中，這些小管只是輕度酸性。”“我們的結(jié)果表明，將 LNP-mRNA 發(fā)送到晚期內(nèi)體會適得其反，只會增加細胞毒性。 ” Zerial 說。這些發(fā)現(xiàn)有助于更詳細地了解 mRNA 從內(nèi)體中逃逸的機制。
Marino Zerial 總結(jié)道：“由于內(nèi)體逃逸效率低，mRNA 的 LNP 遞送系統(tǒng)需要高劑量。了解 mRNA 的去向以及它如何逃離內(nèi)體使我們能夠開發(fā)出更好的載體，以更低的劑量實現(xiàn)更有效的遞送。我們可以改進 mRNA 遞送系統(tǒng)，使其可用于治療應(yīng)用，例如癌癥治療。”
標(biāo)簽：
免責(zé)聲明：本文由用戶上傳，如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除！