據(jù)魁北克拉瓦爾大學(xué)的 Abid Oueslati于 3 月 9 日在開放獲取期刊《公共科學(xué)圖書館生物學(xué)》上發(fā)表的一項(xiàng)新研究，一種控制帕金森病模型中蛋白質(zhì)聚集的新系統(tǒng)可能會(huì)回答有關(guān)該疾病如何開始和傳播的長(zhǎng)期問題。加拿大和同事。初步結(jié)果表明，蛋白質(zhì) α-突觸核蛋白的聚集在破壞神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)和引發(fā)神經(jīng)方面起著關(guān)鍵作用。
帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床上以震顫、僵硬和運(yùn)動(dòng)減慢為特征，以及許多非運(yùn)動(dòng)癥狀。在受影響的神經(jīng)元中，可以看到一種稱為 α-突觸核蛋白的蛋白質(zhì)分子聚集在一起，形成稱為路易體的特征性聚集體。但很難回答 α-突觸核蛋白聚集是否有助于疾病的發(fā)展或進(jìn)展，以及它何時(shí)可能在毒性疾病級(jí)聯(lián)中起作用，或者這些聚集物是否是其他惡意過程的無辜旁觀者，甚至是保護(hù)性的。這些元素一直難以確定，部分原因是細(xì)胞和動(dòng)物模型中的聚集在時(shí)間或空間上都無法控制。
為了解決這個(gè)問題，作者轉(zhuǎn)向了光生物學(xué)，這是一種將感興趣的蛋白質(zhì)與另一種蛋白質(zhì)融合的技術(shù)，該蛋白質(zhì)會(huì)根據(jù)光改變其構(gòu)象，從而可以選擇性地和可逆地操縱目標(biāo)蛋白質(zhì)的行為。在這里，作者將 α-突觸核蛋白與一種來自芥菜植物的稱為隱花色素蛋白 2 的蛋白質(zhì)融合在一起。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正確波長(zhǎng)的光照射到芥子蛋白上時(shí)，其構(gòu)象變化會(huì)觸發(fā)其 α-突觸核蛋白伴侶的聚集。
形成的聚集體在多個(gè)重要方面讓人聯(lián)想到路易體，包括除了在帕金森病患者路易體中發(fā)現(xiàn)的 α-突觸核蛋白之外，它們還包括其他幾種關(guān)鍵蛋白質(zhì)，并且聚集體中的 α-突觸核蛋白采用特征性的 β-突觸核蛋白。折疊構(gòu)象在許多錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的疾病中可見。聚集體誘導(dǎo)多個(gè)細(xì)胞器的錯(cuò)位，正如最近報(bào)道的路易體所做的那樣。他們還誘導(dǎo)了未附著在隱花色素蛋白上的α-突觸核蛋白分子的錯(cuò)誤折疊，模仿了在患病大腦和動(dòng)物模型中觀察到的α-突觸核蛋白聚集的朊病毒樣擴(kuò)散。
最后，作者將α-突觸核蛋白-隱色素融合蛋白的基因直接傳遞給小鼠，直接進(jìn)入黑質(zhì)，這是受帕金森病影響最顯著的大腦結(jié)構(gòu)，并通過手術(shù)放置了一根光纖以將光傳遞到靶向細(xì)胞。光處理導(dǎo)致 α-突觸核蛋白聚集體的形成、神經(jīng)、下游神經(jīng)元靶標(biāo)中鈣活性的破壞以及帕金森樣運(yùn)動(dòng)障礙。
“我們的研究結(jié)果表明，這種光生物學(xué)系統(tǒng)有可能在模型系統(tǒng)中可靠且可控地誘導(dǎo)路易體狀聚集體的形成，以便更好地了解路易體形成和傳播的動(dòng)力學(xué)和時(shí)間，以及它們對(duì)帕金森病發(fā)病機(jī)制的貢獻(xiàn)。疾病，”Oueslati 說。
Oueslati 補(bǔ)充說：“α-突觸核蛋白聚集體如何導(dǎo)致帕金森病的神經(jīng)元損傷?為了幫助解決這個(gè)問題，我們開發(fā)了一種新的基于光遺傳學(xué)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，允許在體內(nèi)誘導(dǎo)和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)α-突觸核蛋白聚集。 "
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