在腦細(xì)胞內(nèi)部，隨著年齡的增長，DNA 錯誤會不斷累積。但在阿爾茨海默病患者中，這些被稱為體細(xì)胞突變的錯誤可能會以更快的速度累積。布萊根婦女醫(yī)院和波士頓兒童醫(yī)院的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病 (AD) 患者的腦細(xì)胞中有更多的體細(xì)胞突變，而且這些突變與沒有阿爾茨海默病的人不同。該團(tuán)隊(duì)的結(jié)果發(fā)表在《自然》雜志上。
“隨著年齡的增長，已知神經(jīng)元會積累體細(xì)胞突變。然而，在 AD 神經(jīng)元中，我們看到更多的突變和 DNA 改變，”該研究的主要作者、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士邁克爾 B.米勒說。布里格姆。“我們的研究結(jié)果表明，AD 神經(jīng)元經(jīng)歷了基因組損傷，這會對細(xì)胞造成巨大壓力并在它們之間造成功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么許多腦細(xì)胞在 AD 期間死亡。”
該團(tuán)隊(duì)使用單細(xì)胞全基因組測序?qū)加谢虿换加?AD 的患者的 319 個海馬和前額葉皮層神經(jīng)元進(jìn)行了研究，以確定體細(xì)胞突變的數(shù)量和類型與 AD 之間的聯(lián)系。為了更好地了解 AD 神經(jīng)元中發(fā)生的基因組變化，研究人員對組織 DNA 進(jìn)行了測序，并在 AD 患者中發(fā)現(xiàn)了大量稱為體細(xì)胞單核苷酸變異 (sSNV) 的突變。理論上，大量突變是 DNA 氧化增加的結(jié)果，研究人員隨后測量了 8-氧鳥嘌呤，一種氧化應(yīng)激和 DNA 損傷的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn) AD 神經(jīng)元實(shí)際上被更多地氧化。
最終，AD 神經(jīng)元中積累的 DNA 改變的發(fā)現(xiàn)為研究人員提供了一個了解 AD 發(fā)病機(jī)制中分子和細(xì)胞事件的窗口。“我們的研究結(jié)果表明，我們在 AD 神經(jīng)元中觀察到的大量氧化損傷和體細(xì)胞突變可能有助于其病理學(xué)，”米勒說。
作者承認(rèn)兩個主要的研究局限性。首先，主要研究了兩組：沒有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者和基于 Braak 分期系統(tǒng)的晚期 AD 患者。未來，研究人員渴望研究 AD 中期患者的神經(jīng)元。其次，雖然單細(xì)胞全基因組測序?qū)τ诔醪窖芯渴强尚械?，但作者指出，有一些先進(jìn)的方法可以對未來應(yīng)該探索的每條 DNA 鏈進(jìn)行深入分析。
“未來，我們渴望闡明觀察到的 AD神經(jīng)元突變?nèi)绾螌?dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，并致力于幫助發(fā)現(xiàn)針對這些途徑的新療法，”米勒說。
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