慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) 是成人最常見的血癌之一。這種疾病起源于 B 細(xì)胞——免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生抗體的部分——然后發(fā)展緩慢，通常影響老年人。今天，治療嚴(yán)重 CLL 的最佳方法是化學(xué)療法，并可能輔以健康的干細(xì)胞移植。但目前正在開發(fā)可能侵入性更小、更有效的新療法，通過更深入地了解遺傳學(xué)如何導(dǎo)致疾病易感性，它們可以大大增強(qiáng)。
抗腫瘤基因
每個人的遺傳物質(zhì)都儲存在細(xì)胞核內(nèi)的 DNA 中。給定 DNA 核苷酸序列中單個堿基的變異會導(dǎo)致人與人之間的遺傳差異。這被稱為核苷酸多態(tài)性，并可能導(dǎo)致差異，例如對 CLL 等疾病的敏感性更高。在由生命科學(xué)學(xué)院的 Bart Deplancke 教授領(lǐng)導(dǎo)的 EPFL 系統(tǒng)生物學(xué)和遺傳學(xué)實驗室，科學(xué)家們正試圖解開可變?nèi)旧|(zhì)模塊 (VCM) 形成背后的機(jī)制，這些模塊是基因組中代表協(xié)調(diào)的不同單位分子行為，導(dǎo)致或調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。
科學(xué)家們希望找到一種特殊的 VCM 病例，這將使他們能夠針對 CLL。“我們檢查了許多 VCM 的特定活動，并確定了一個我們發(fā)現(xiàn)特別有趣的，因為它似乎控制著我們相當(dāng)了解的基因 AXIN2。這個基因被認(rèn)為具有‘抗腫瘤’特性，”Deplancke 說。通過專注于調(diào)節(jié) B 細(xì)胞中 AXIN2 表達(dá)的 VCM，研究小組發(fā)現(xiàn)了一種不僅會在分子水平上產(chǎn)生影響，而且還會影響 CLL 患者表型的變體。“這種變體似乎以兩種方式減輕了這種疾?。核档土藢Π籽〉囊赘行?在某些情況下，它顯著減緩了患者的疾病進(jìn)展，”Deplancke 說。
該研究是與洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院 Freddy Radtke 教授的實驗室以及由 Alistair Boettiger(斯坦福大學(xué))、Gianluca Gaidano(瑞士南部腫瘤研究所)、David Rossi(東皮埃蒙特大學(xué))、Christoph Plass 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組合作進(jìn)行的。 (歐洲分子生物學(xué)實驗室)和 Sebastian Waszak 博士(挪威分子醫(yī)學(xué)中心)。結(jié)果于 2022 年 4 月 19 日發(fā)表在《自然通訊》上。
新的治療可能性
研究人員認(rèn)為，調(diào)節(jié) AXIN2 的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)其在 B 細(xì)胞中的“抗腫瘤”蛋白，可以讓攜帶這種遺傳變異的 CLL 患者活得更長更好。為了檢驗這些發(fā)現(xiàn)，該研究的主要作者 Gerard Llimos 在受慢性淋巴細(xì)胞白血病嚴(yán)重影響的小鼠中過度表達(dá)了 AXIN2 基因。
“我們注意到，過表達(dá) AXIN2 的腫瘤細(xì)胞比不表達(dá) AXIN2 的腫瘤細(xì)胞增殖速度要慢得多，”Deplancke 說。“這種長期疾病仍然難以模仿，但我們的研究揭示了兩件事。首先，了解 CLL 患者的 DNA 中是否含有這種 AXIN2 VCM 可能很有趣，因為這將提供有關(guān)他們身體抵抗能力的信息有效地對抗這種疾病。其次，它為可能的新療法打開了大門，這些療法包括以有針對性的方式增加患者的 AXIN2 水平，以減緩疾病的擴(kuò)散，正如 Gerard 在小鼠身上所做的那樣。
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