新的研究揭示了終生在造血干細(xì)胞中緩慢積累的遺傳變化如何可能導(dǎo)致 70 歲后血液產(chǎn)生的巨大變化。
這項(xiàng)由 Wellcome Sanger 研究所、Wellcome-MRC 劍橋干細(xì)胞研究所的科學(xué)家和合作者共同完成的研究今天發(fā)表在《自然》雜志上，并提出了一種新的衰老理論。
所有人類細(xì)胞在整個(gè)生命過程中都會(huì)發(fā)生遺傳變化，稱為體細(xì)胞突變。隨著時(shí)間的推移，我們的細(xì)胞會(huì)累積多種類型的損傷，從而導(dǎo)致衰老，其中一種理論是體細(xì)胞突變的積累會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞逐漸失去功能儲(chǔ)備。然而，目前尚不清楚這種逐漸積累的分子損傷如何轉(zhuǎn)化為 70 歲后我們的器官功能突然惡化。
為了研究這一衰老過程，來自 Wellcome Sanger 研究所、劍橋干細(xì)胞研究所和合作者的團(tuán)隊(duì)研究了骨髓中血細(xì)胞的產(chǎn)生，分析了 10 個(gè)年齡從新生兒到老年人的個(gè)體。他們對 3,579 個(gè)造血干細(xì)胞的全基因組進(jìn)行了測序，確定了每個(gè)細(xì)胞中包含的所有體細(xì)胞突變。該團(tuán)隊(duì)使用它來重建每個(gè)人的造血干細(xì)胞的“家譜”，首次展示了對血細(xì)胞之間關(guān)系以及這些關(guān)系如何在人類生命周期中發(fā)生變化的公正觀點(diǎn)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，這些“家譜”在 70 歲之后發(fā)生了巨大變化。65 歲以下成年人的血細(xì)胞產(chǎn)生來自 20,000 到 200,000 個(gè)干細(xì)胞，每個(gè)干細(xì)胞的貢獻(xiàn)量大致相等。相比之下，70 歲以上的人的血液產(chǎn)量非常不平等。一組減少的擴(kuò)增干細(xì)胞克隆——少至 10 到 20 個(gè)——在所研究的每個(gè)老年人中貢獻(xiàn)了多達(dá)一半的血液生產(chǎn)。這些高活性干細(xì)胞的數(shù)量在該人的一生中逐漸擴(kuò)大，這是由一種罕見的體細(xì)胞突變子集引起的，稱為“驅(qū)動(dòng)突變”。
這些發(fā)現(xiàn)促使研究小組提出了一個(gè)模型，其中與年齡相關(guān)的血液生成變化來自體細(xì)胞突變，導(dǎo)致“自私”干細(xì)胞在老年人的骨髓中占主導(dǎo)地位。這個(gè)模型，隨著驅(qū)動(dòng)突變的穩(wěn)定引入，導(dǎo)致功能改變的克隆在幾十年內(nèi)的增長，解釋了 70 歲后血細(xì)胞群體多樣性減少的戲劇性和不可避免的轉(zhuǎn)變。哪些克隆占主導(dǎo)地位因人而異，因此，該模型還解釋了老年人疾病風(fēng)險(xiǎn)和其他特征的變化。今天也發(fā)表在《自然》雜志上的第二項(xiàng)研究探討了不同的個(gè)體驅(qū)動(dòng)突變?nèi)绾坞S著時(shí)間的推移影響細(xì)胞生長速度。
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