與男性先天性尿路梗阻相關的遺傳變異

今天發(fā)表在eLife上的一項研究表明，影響以前與尿道發(fā)育無關的發(fā)育基因的遺傳變異可能導致先天性疾病，這是年輕男性腎衰竭的最常見原因。

這一發(fā)現可能有助于科學家更好地了解導致一種稱為后尿道瓣膜 (PUV) 的罕見疾病的原因，這種疾病會影響 4,000 名男性中的 1 名，并導致尿道阻塞和膀胱中的尿液積聚，進而損害腎臟。大約三分之一患有這種疾病的人在 30 歲之前會出現腎功能衰竭。受影響的人經常接受手術以消除阻塞，但大多數人即使在手術后仍會出現泌尿道問題。因此，需要對這種疾病的病因有新的認識，以更好地了解泌尿道在健康和疾病中是如何發(fā)展的，并可能為未來的新治療方法提供信息。

“PUV 不遵循孟德爾遺傳模式，其中每個父母都為一個性狀貢獻兩個可能的等位基因之一，科學家尚未確定單一基因原因，”主要作者 Melanie Chan 博士解釋說，她作為臨床研究進行了研究英國倫敦倫敦大學學院腎臟醫(yī)學系研究員“這表明這種疾病的遺傳基礎更為復雜。”

為了確定遺傳原因，Chan 及其同事分析了 132 名患有 PUV 的無關男性和 23,727 名沒有這種疾病的人的基因組，這些人被招募到英國的 100,000 基因組計劃中。他們包括具有不同遺傳血統(tǒng)的個體，包括南亞、非洲和歐洲血統(tǒng)的人。他們發(fā)現了兩種與 PUV 風險相關的遺傳變異。一種是位于染色體 12q24.21 上的常見遺傳變異，另一種是位于染色體 6p21.1 上的罕見遺傳變異。他們在另一組歐洲血統(tǒng)的個體中證實了這兩種遺傳差異與疾病之間的聯系，其中包括 395 名患有 PUV 的男性和 4,152 名沒有這種情況的人。

然后，該團隊將 12q24.21 上的變異映射到一個稱為 TBX5 的基因，該基因有助于打開或關閉其他基因。他們還將 6p21.1 變異映射到稱為 PTK7 的基因，該基因在細胞發(fā)育中起重要作用。當他們觀察來自發(fā)育中的人類胚胎的細胞時，他們發(fā)現基因編碼的蛋白質在發(fā)育中的泌尿道中很活躍。這一發(fā)現表明這些蛋白質的改變可能會干擾正常的尿道發(fā)育。

最后，他們表明，染色體的結構變化，包括 DNA 片段的翻轉或其他改變基因表達調控的變化，也與 PUV 相關。

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