新的研究深入了解了一種有助于調(diào)節(jié)衰老和其他代謝過程的酶如何利用我們的遺傳物質(zhì)來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的基因表達。由賓夕法尼亞州立大學研究人員領(lǐng)導的一個團隊制作了與核小體結(jié)合的 sirtuin 酶的圖像——核小體是一種緊密堆積的 DNA 和蛋白質(zhì)復合物，稱為組蛋白——顯示了該酶如何導航核小體復合物以訪問 DNA 和組蛋白并闡明其功能在人類和其他動物中。
一篇描述結(jié)果的論文發(fā)表在 4 月 14 日的《科學進展》雜志上。
Sirtuins 是一種存在于從細菌到人類的生物體中的酶，它在衰老、感知 DNA 損傷和抑制各種癌癥中的腫瘤方面發(fā)揮著重要作用。由于這些不同的角色，制藥公司正在探索它們在生物醫(yī)學應(yīng)用中的潛力。許多努力都集中在某些去乙酰化酶通過從組蛋白中去除化學標記來降低基因表達的能力上。
“在我們的細胞中，DNA 并不像我們在教科書上看到的那樣裸露;它纏繞在稱為核小體的大型復合體中的稱為組蛋白的蛋白質(zhì)周圍，”賓夕法尼亞州立大學分子生物學教授 Song Tan 和作者 Song Tan 說。的紙。“這種包裝還可以提供打開或關(guān)閉基因的信號：在組蛋白包裝材料中添加一個‘乙酰’化學標記會打開一個基因，而去除乙酰標記則會關(guān)閉該基因。Sirtuins 可以通過去除來自組蛋白的乙酰基標記被包裝到核小體中。了解 sirtuins 如何與核小體相互作用以去除該標記可以為未來的藥物發(fā)現(xiàn)工作提供信息。”
以前的研究主要集中在 sirtuins 如何與孤立的組蛋白短片段相互作用，部分原因是這種組蛋白“尾”肽在實驗室中更容易處理。根據(jù) Tan 的說法，核小體比這些研究中使用的典型組蛋白肽大一百倍，因此使用起來要復雜得多。
賓夕法尼亞州立大學生物化學和分子生物學助理教授、該論文的作者 Jean-Paul Armache 說：“我們在其生理相關(guān)底物——整個核小體上看到了一種叫做 SIRT6 的 sirtuin 酶。” “而且我們發(fā)現(xiàn) SIRT6 與核小體的多個部分相互作用，而不僅僅是要修飾乙?；鶚擞浀慕M蛋白。”
研究人員使用一種稱為冷凍電子顯微鏡的強大成像技術(shù)以及賓夕法尼亞州立大學冷凍電子顯微鏡設(shè)施、國家癌癥研究所和太平洋西北冷凍電子顯微鏡中心的儀器，確定了 SIRT6 如何將自身定位在核小體上以去除來自組蛋白 K9 位置的乙酰基稱為 H3。隨后進行的生化實驗——與馬薩諸塞大學陳醫(yī)學院 Craig Peterson 的實驗室合作——幫助證實了他們的結(jié)果。
研究人員發(fā)現(xiàn) SIRT6 使用一種稱為“精氨酸錨”的連接與核小體結(jié)合。這種類型的結(jié)合——由 Tan 的實驗室在 2014 年描述——被多種蛋白質(zhì)使用，這些蛋白質(zhì)針對核小體表面的一個特別酸性的斑塊。在這種情況下，SIRT6 的一個結(jié)構(gòu)特征稱為擴展環(huán)，位于酸性斑塊中的草皮中，有點像溝渠中的管道。
“精氨酸錨定是多少染色質(zhì)蛋白與核小體相互作用的常見范例，”Tan 說。“當我們對 SIRT6 精氨酸錨點進行突變時，K9 位置的活性受到嚴重影響，支持 SIRT6 精氨酸錨點的關(guān)鍵作用。令人驚訝的是，這種突變還影響了 SIRT6 在另一個位置 K56 的酶活性，該位置更遠。 “
SIRT6 不是以兩種不同的方式與核小體結(jié)合以訪問兩個不同的組蛋白位置，而是 SIRT6 可能以一種也可能提供訪問 K56 的方式結(jié)合以訪問 K9。
Armache 說：“SIRT6 與部分展開的核小體結(jié)合，DNA 從核小體末端被置換。” “這暴露了 K56 的位置，并且 SIRT6 有可能從本質(zhì)上向下傾斜以達到該位置。我們希望在未來驗證這一假設(shè)。我們也希望探索 SIRT6 如何與其他酶一起工作并更好地了解它的作用在對 DNA 損傷的反應(yīng)中。”
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