密歇根大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合癥患者體內(nèi)基因的額外拷貝會導致小鼠神經(jīng)元發(fā)育不正常。
所討論的基因稱為唐氏綜合癥細胞粘附分子或 DSCAM，也與其他人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括自閉癥譜系障礙、雙相情感障礙和頑固性癲癇。
已知唐氏綜合癥的病因是 21 號染色體或 21 三體染色體的額外拷貝。但由于這條染色體包含 200 多個基因(包括 DSCAM)，唐氏綜合癥研究和治療的一個主要挑戰(zhàn)是確定哪個或哪些基因位于染色體上染色體有助于該綜合征的具體癥狀。
密歇根大學生命科學學院的神經(jīng)科學家 Bing Ye 說：“理想的治療途徑是識別導致疾病的基因，然后靶向該基因或與其協(xié)同作用的其他基因來治療唐氏綜合癥的這一方面。”研究所和該研究的主要作者。
“但對于唐氏綜合癥，我們不能僅僅通過對患者基因組進行測序來找到此類基因，因為我們會發(fā)現(xiàn)至少 200 種不同的基因發(fā)生了變化。我們必須更深入地挖掘，找出哪些基因?qū)е铝四男﹩栴}。”
對于這項工作，研究人員求助于唐氏綜合癥的動物模型。通過研究具有相當于小鼠 21 號染色體的第三個拷貝的小鼠，Ye 和他的團隊現(xiàn)已證明 DSCAM 的額外拷貝如何導致神經(jīng)元功能障礙。4 月 20 日發(fā)表在PLOS Biology上的一項研究描述了他們的發(fā)現(xiàn)。
每個神經(jīng)元都有兩組從細胞中心向外延伸的分支：樹突，它接收來自其他神經(jīng)細胞的信號，以及軸突，它向其他神經(jīng)元發(fā)送信號。Ye 及其同事之前確定，由 DSCAM 編碼的蛋白質(zhì)過多會導致果蠅神經(jīng)元中的軸突過度生長。
在他們對蒼蠅的研究的指導下，該團隊現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)小鼠中的第三個 DSCAM 副本導致軸突生長和神經(jīng)元連接(稱為突觸)增加，從而抑制其他神經(jīng)元的活動。這些變化導致大腦皮層中其他神經(jīng)元受到更大的抑制——大腦皮層是大腦中與感覺、認知和行為有關(guān)的部分。
“眾所周知，這些抑制性突觸在唐氏綜合癥小鼠模型中發(fā)生了變化，但這種變化背后的基因是未知的，”Ye 說，他也是UM 醫(yī)學院的細胞和發(fā)育生物學教授。“我們在這里表明，額外的 DSCAM 副本是大腦皮層過度抑制性突觸的主要原因。”
該團隊證明，在只有兩個 DSCAM 拷貝，但具有與人類21 號染色體基因相似的其他基因的三個拷貝的小鼠中，軸突生長表現(xiàn)正常。
“這些結(jié)果是驚人的，因為盡管這些小鼠有大約一百個基因的額外拷貝，但這個單一基因 DSCAM 的正常化可以挽救正常的抑制性突觸功能，”醫(yī)學院藥理學和精神病學助理教授 Paul Jenkins 說，該研究的共同通訊作者。
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