眾所周知，肝細(xì)胞癌、肝癌的發(fā)生與 Wnt 信號(hào)通路的異常激活有關(guān)。然而，到目前為止，其根本機(jī)制尚未被完全理解。
在本月《癌癥研究》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，大阪大學(xué)的研究人員確定了 Wnt 靶基因 GREB1 及其作用機(jī)制，該基因在肝癌的發(fā)展中至關(guān)重要。
為了研究異常 Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致肝癌發(fā)展的機(jī)制，研究小組開(kāi)發(fā)了一種新方法來(lái)識(shí)別不同癌癥類型中受 Wnt 通路信號(hào)傳導(dǎo)影響的基因。這導(dǎo)致 GREB1 被鑒定為肝癌的特定靶基因。人們已經(jīng)知道 GREB1 與激素依賴性乳腺癌和前列腺癌有關(guān)，但這是第一次證明它與成人肝癌(一種激素非依賴性癌癥)有關(guān)。
隨后的分析揭示了 GREB1 激活導(dǎo)致癌癥發(fā)展的途徑。一般來(lái)說(shuō)，細(xì)胞要么增殖和分裂，要么分化成特殊的細(xì)胞類型。然而，在肝癌中，已知 Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)參與癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)也維持其分化狀態(tài)。這個(gè)矛盾此前一直沒(méi)有得到解決。
“我們現(xiàn)在已經(jīng)證明，一種名為 HNF4α 的蛋白質(zhì)在與 GREB1 合作時(shí)會(huì)改變其功能，”第一作者 Shinji Matsumoto 解釋道。“當(dāng) Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)異常激活時(shí)，這會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)。因此，GREB1 負(fù)責(zé)整合分化和增殖的沖突細(xì)胞狀態(tài)。”HNF4α已知可維持細(xì)胞分化，并被認(rèn)為是一種腫瘤抑制蛋白，因此它可以改變功能以促進(jìn)腫瘤形成的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。
研究小組繼續(xù)查看在線公開(kāi)的大規(guī)模癌癥數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)肝癌樣本中 GREB1 表達(dá)和 Wnt 信號(hào)激活相關(guān)。他們還證明，使用一種稱為“反義寡核苷酸”(抑制特定基因的小核酸分子)的技術(shù)抑制 GREB1 表達(dá)，顯示出抗癌作用。“通過(guò)對(duì)肝癌小鼠模型施用 GREB1反義寡核苷酸，我們不僅可以看到 GREB1 表達(dá)水平降低，而且還可以抑制腫瘤的發(fā)展，”資深作者 Akira Kikuchi 解釋道。
這項(xiàng)非常重要的研究拓寬了我們對(duì)基因表達(dá)如何隨著癌癥發(fā)展而變化的認(rèn)識(shí)，并揭示了未來(lái)肝癌新療法的潛力。這也可以解釋為什么免疫檢查點(diǎn)抑制劑(一種常見(jiàn)的癌癥療法)對(duì) Wnt 信號(hào)異常的肝癌效果較差。
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