眾所周知，肝細胞癌、肝癌的發(fā)生與 Wnt 信號通路的異常激活有關。然而，到目前為止，其根本機制尚未被完全理解。
在本月《癌癥研究》雜志上發(fā)表的一項研究中，大阪大學的研究人員確定了 Wnt 靶基因 GREB1 及其作用機制，該基因在肝癌的發(fā)展中至關重要。
為了研究異常 Wnt 信號傳導導致肝癌發(fā)展的機制，研究小組開發(fā)了一種新方法來識別不同癌癥類型中受 Wnt 通路信號傳導影響的基因。這導致 GREB1 被鑒定為肝癌的特定靶基因。人們已經知道 GREB1 與激素依賴性乳腺癌和前列腺癌有關，但這是第一次證明它與成人肝癌(一種激素非依賴性癌癥)有關。
隨后的分析揭示了 GREB1 激活導致癌癥發(fā)展的途徑。一般來說，細胞要么增殖和分裂，要么分化成特殊的細胞類型。然而，在肝癌中，已知 Wnt 信號傳導參與癌細胞的增殖，同時也維持其分化狀態(tài)。這個矛盾此前一直沒有得到解決。
“我們現在已經證明，一種名為 HNF4α 的蛋白質在與 GREB1 合作時會改變其功能，”第一作者 Shinji Matsumoto 解釋道。“當 Wnt 信號傳導異常激活時，這會導致腫瘤生長。因此，GREB1 負責整合分化和增殖的沖突細胞狀態(tài)。”HNF4α已知可維持細胞分化，并被認為是一種腫瘤抑制蛋白，因此它可以改變功能以促進腫瘤形成的發(fā)現具有重要意義。
研究小組繼續(xù)查看在線公開的大規(guī)模癌癥數據集，發(fā)現肝癌樣本中 GREB1 表達和 Wnt 信號激活相關。他們還證明，使用一種稱為“反義寡核苷酸”(抑制特定基因的小核酸分子)的技術抑制 GREB1 表達，顯示出抗癌作用。“通過對肝癌小鼠模型施用 GREB1反義寡核苷酸，我們不僅可以看到 GREB1 表達水平降低，而且還可以抑制腫瘤的發(fā)展，”資深作者 Akira Kikuchi 解釋道。
這項非常重要的研究拓寬了我們對基因表達如何隨著癌癥發(fā)展而變化的認識，并揭示了未來肝癌新療法的潛力。這也可以解釋為什么免疫檢查點抑制劑(一種常見的癌癥療法)對 Wnt 信號異常的肝癌效果較差。
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