研究揭示了高危兒童白血病中致癌 HOXA9 蛋白的功能靶標(biāo)

圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們?nèi)骅b定了與高危兒童白血病相關(guān)的蛋白質(zhì)直接調(diào)控的基因。高危白血病，特別是MLL重排(MLL-r)白血病，通常過度表達(dá)同源域轉(zhuǎn)錄因子HOXA9蛋白，目前尚無法用藥物靶向該蛋白。

這項(xiàng)研究為揭示 HOXA9 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和尋找 HOXA9 下游的新藥物靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)，這些靶點(diǎn)可以構(gòu)成新療法的基礎(chǔ)。研究結(jié)果今天(11 月 28 日)發(fā)表在《自然通訊》雜志上。

HOXA9是一種轉(zhuǎn)錄因子，是一種結(jié)合DNA來調(diào)節(jié)其他基因表達(dá)的蛋白質(zhì)。HOXA9 的過度表達(dá)是許多癌癥的標(biāo)志，包括高危白血病，例如 MLL-r 亞型。找到 HOXA9 調(diào)控的基因可能會(huì)破壞這種蛋白質(zhì)幫??助癌癥生長和生存的方式，從而揭示治療白血病的新方法。

由于使用 HOXA9 的技術(shù)挑戰(zhàn)，對(duì)該蛋白質(zhì)的下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)知之甚少。St. Jude 團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)獨(dú)特的系統(tǒng)來尋找這些受 HOXA9 調(diào)控的基因。

“我們確認(rèn)了兩個(gè)主要的已知靶標(biāo)，F(xiàn)LT3 和 CDK6，”通訊作者、圣猶達(dá)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)系的 Chunliang Li 博士說。“這兩個(gè)基因都可以成為藥物的治療靶點(diǎn)，這在 HOXA9 過表達(dá)的臨床前模型中顯示出良好的結(jié)果。我們的結(jié)果提供了直接證據(jù)支持通過 HOXA9 對(duì) FLT3 和 CDK6 的增強(qiáng)子調(diào)節(jié)。”

除了這些經(jīng)過充分研究的基因之外，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了 HOXA9 結(jié)合的其他 227 個(gè)靶位點(diǎn)。其中許多位點(diǎn)位于非編碼調(diào)控區(qū)域，可能是增強(qiáng)子。他們與圣裘德應(yīng)用生物信息學(xué)中心的計(jì)算生物學(xué)家合作進(jìn)行了基于細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了前 10 名候選者。

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