波士頓 -馬薩諸塞州總醫(yī)院 (MGH) 的研究人員首次確定了一種高度侵襲性的乳腺癌如何逃避用于治療它的最強(qiáng)大和最有效的藥物之一，并在美國(guó)期刊Cancer Discovery 上報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)癌癥研究協(xié)會(huì)。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于改善治療并最終延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的生存期。
三陰性乳腺癌 (TNBC) 是出了名的難以治療，因?yàn)樗狈Υ萍に睾驮屑に匾约吧L(zhǎng)因子 HER2 的受體或“對(duì)接位點(diǎn)”，所有這三種都可以通過(guò)有效的癌癥治療來(lái)靶向。標(biāo)準(zhǔn)化療方案對(duì) TNBC 的益處有限，并且患有轉(zhuǎn)移性疾病(已擴(kuò)散到身體其他部位的疾病)的患者預(yù)后很差，生存期很短。
但正如馬薩諸塞州綜合癌癥中心的 Aditya Bardia 醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士及其同事先前報(bào)道的那樣，在一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中，使用復(fù)合物 sacituzumab govitecan(SG;商品名 Trovdely)治療的轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者的壽命幾乎是接受治療的患者的兩倍單獨(dú)化療。
SG 是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，由一種靶向大多數(shù)乳腺癌細(xì)胞表面的 Trop2 受體的抗體和一種稱為 SN-38(拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑)的殺癌化合物組成。SG 旨在專門(mén)尋找乳腺癌細(xì)胞并將 SN-38 作為其有毒“有效載荷”。
然而，一些轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者要么無(wú)法從 SG 治療中受益，要么對(duì)治療有初步反應(yīng)，但隨后發(fā)展為耐藥性疾病。
現(xiàn)在，Bardia 與麻省綜合癌癥中心乳腺腫瘤內(nèi)科主任 Leif Ellisen 醫(yī)學(xué)博士和 MGH 同事報(bào)告說(shuō)，他們首次發(fā)現(xiàn)了 TNBC 細(xì)胞基因組中的兩個(gè)獨(dú)立改變，使它們能夠產(chǎn)生抗藥性三陰性乳腺癌患者的抗體藥物偶聯(lián)物。
“我們進(jìn)行了一項(xiàng)研究來(lái)研究獲得性耐藥的機(jī)制，”埃利森說(shuō)。
“就從頭抗性而言，數(shù)據(jù)支持先前的研究，這些研究表明 Trop2 的完全缺失可能是原發(fā)性抗性的重要預(yù)測(cè)因素。但這項(xiàng)研究真正引人注目的部分與獲得性耐藥有關(guān)，”他說(shuō)。
當(dāng)他們研究治療前和疾病進(jìn)展后取樣組織的基因組譜時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)在一名女性的多處轉(zhuǎn)移性病變中，該女性最初對(duì) SG 有強(qiáng)烈反應(yīng)，但后來(lái)出現(xiàn)疾病進(jìn)展并死于該病不同轉(zhuǎn)移病灶的耐藥機(jī)制。
“所有耐藥機(jī)制都是由原發(fā)腫瘤中不存在的轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的遺傳變化驅(qū)動(dòng)的。值得注意的是，在一組轉(zhuǎn)移性病變中，抗體的 Trop2 靶標(biāo)發(fā)生了突變，而在另一組病變中，細(xì)胞毒性 [細(xì)胞殺傷] 有效載荷的靶標(biāo)實(shí)際上發(fā)生了突變，”埃利森說(shuō)。
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