UT Southwestern 研究人員的新發(fā)現(xiàn)有助于更好地了解癌癥最常見的突變遺傳驅(qū)動因素之一如何傳遞導(dǎo)致疾病的信號。
該研究發(fā)表在Nature Structural & Molecular Biology 上，重點關(guān)注一個稱為 RAS 的蛋白質(zhì)家族，該家族在 20% 至 25% 的癌癥中發(fā)生突變，尤其是在胰腺癌、結(jié)腸直腸癌和肺癌等致命癌癥中。
“迫切需要一個開發(fā) RAS 抑制劑策略的框架，因為最近批準(zhǔn)的 RAS 抑制劑如索托拉西只對一種特定突變起作用，而許多其他 RAS 突變也會導(dǎo)致癌癥，”醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士 Kenneth Westover說。，放射腫瘤學(xué)和生物化學(xué)副教授，德克薩斯州西南部哈羅德 C.西蒙斯綜合癌癥中心化學(xué)和癌癥研究項目成員，以及該研究的作者。“這項工作為開發(fā)新的靶向 RAS 抑制劑以解決致命癌癥(如胰腺癌和結(jié)腸癌)的主要驅(qū)動因素奠定了基礎(chǔ)。”
從 2012 年開始，Westover 博士的實驗室與 Dana-Farber 癌癥研究所合作開發(fā)與特定 RAS 突變體結(jié)合的藥物，其中 RAS 蛋白第 12 位的甘氨酸氨基酸變?yōu)榘腚装彼幔此^的 KRAS G12C .
“半胱氨酸是一種獨特的氨基酸，它使我們能夠使用特殊的化學(xué)物質(zhì)不可逆地附著藥物。其他主要的癌癥相關(guān) RAS 突變并沒有給我們同樣的立足點，“韋斯托弗博士說。
他的實驗室的工作幫助推動了該領(lǐng)域的發(fā)展，該領(lǐng)域在 5 月份獲得了一種 KRAS G12C 抑制劑索托拉西的批準(zhǔn)。廣泛預(yù)期類似藥物阿達(dá)格拉西的批準(zhǔn)。
在最新的研究中，Westover 實驗室試圖了解致癌 RAS 突變體如何將不適當(dāng)?shù)男盘枏募?xì)胞表面?zhèn)鬟f到細(xì)胞核。作為機(jī)制的一部分，大蛋白質(zhì)簇的形成是已知的，但簇的結(jié)構(gòu)是未知的。Westover 博士及其合作者使用計算機(jī)模擬得出 RAS 組件的原子結(jié)構(gòu)模型，并使用生物系統(tǒng)驗證該模型。
“這種結(jié)構(gòu)模型現(xiàn)在可供更廣泛的 RAS 研究界使用。我們希望它能讓研究人員測試關(guān)于 RAS 如何在正常生理學(xué)中起作用的新想法，以及針對致癌 RAS 突變的新策略，”西蒙斯癌癥中心主任、醫(yī)學(xué)博士 Carlos L. Arteaga說。
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