戰(zhàn)勝抗癌藥物的分子膠水

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種小分子藥物，可以防止癌細(xì)胞對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性。耐藥性是癌癥復(fù)發(fā)的主要原因，導(dǎo)致多達(dá)90%的死亡與該疾病有關(guān)。

這種新的化合物已經(jīng)在黑色素瘤的動(dòng)物模型中進(jìn)行了測(cè)試，這可以使目前的化療更加有效。其功能是防止癌癥存活、進(jìn)化和適應(yīng)順鉑等傳統(tǒng)化療藥物造成的DNA損傷。

生物化學(xué)教授和高級(jí)研究合著者周培博士說：“化療通常第一次有效，但隨后癌癥變異并對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性，下一次也是下一次?！?。杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院。

“這讓我想起了博格特，從《哈利波特》中的變形人從一件可怕的事情變成了另一件。這種方法的妙處在于，你基本上是把博格特定格在它現(xiàn)在的形態(tài)，這樣你就可以完全殺死它?！?

這項(xiàng)研究發(fā)表在6月6日的《細(xì)胞》雜志上。

最簡(jiǎn)單的形式，癌細(xì)胞是正常細(xì)胞，正在逐漸失去控制。每當(dāng)這些細(xì)胞分裂時(shí)，其中的脫氧核糖核酸必須被復(fù)制，以在每個(gè)新細(xì)胞中產(chǎn)生一個(gè)新的副本。第一種化療藥物是基于快速生長(zhǎng)的癌細(xì)胞對(duì)脫氧核糖核酸損傷更敏感的事實(shí)。像順鉑這樣的藥物被設(shè)計(jì)用來破壞脫氧核糖核酸，因此敏感的復(fù)制機(jī)器通常負(fù)責(zé)復(fù)制每一條鏈。如果DNA復(fù)制停止太久，細(xì)胞分裂停止，細(xì)胞死亡。

這種策略殘忍而有效，在某些情況下甚至有效。但是從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，它經(jīng)常會(huì)失敗，因?yàn)榘┘?xì)胞甚至可以在存在脫氧核糖核酸損傷的情況下找到增殖的方法。

“癌細(xì)胞經(jīng)常會(huì)更換高保真復(fù)制機(jī)器，這種機(jī)器通常會(huì)復(fù)制，可以用松散的替代品覆蓋病灶，繼續(xù)復(fù)制，”周說。"結(jié)果，這些細(xì)胞存活了下來，但DNA發(fā)生了突變."

由于這種稱為交叉損傷合成的過程是癌癥耐藥的主要原因，因此成為癌癥研究的主要研究領(lǐng)域?？茖W(xué)家們已經(jīng)確定了一種名為Rev1的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，甚至通過基因手段破壞了它——這項(xiàng)工作是在兩項(xiàng)研究的高級(jí)合著者、麻省理工學(xué)院的格雷厄姆c沃克和邁克爾t赫曼的實(shí)驗(yàn)室中完成的。然而，試圖用小分子做同樣的事情從未成功，可能是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)缺乏明顯的結(jié)合口袋，可以使用潛在的藥物。

在這項(xiàng)研究中，周和他在杜克大學(xué)、麻省理工學(xué)院和羅德島大學(xué)的合作者決定嘗試尋找一種小分子來阻止或抑制Rev1。他們篩選了10000種小分子化合物，驚訝地發(fā)現(xiàn)其中一種——一種叫做JH-RE-06的分子——似乎解決了這個(gè)問題。

研究人員使用一種叫做x光結(jié)晶學(xué)的技術(shù)來觀察Rev1和JH-RE-06之間意想不到的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Rev1與JH-RE-06相互作用時(shí)，它會(huì)與自身的另一個(gè)副本配對(duì)或二聚化，形成一個(gè)以前不存在的組合口袋。當(dāng)Rev1被鎖定在這種二聚體中時(shí)，它就不再能幫助癌細(xì)胞存活并獲得其形狀轉(zhuǎn)化能力。

研究人員隨后在人類癌細(xì)胞系中測(cè)試了這種新分子，并證明它增強(qiáng)了幾種形式的化療殺死細(xì)胞的能力，但也抑制了它們?cè)诿撗鹾颂呛怂崞茐乃幬锎嬖谙碌耐蛔兡芰ΑＷ詈?，他們?cè)谌祟惡谏亓龅男∈竽Ｐ椭羞M(jìn)行了測(cè)試。他們發(fā)現(xiàn)，不僅用順鉑和JH-RE-06治療的小鼠腫瘤停止生長(zhǎng)，而且這些小鼠壽命更長(zhǎng)。

該研究的資深合著者、杜克大學(xué)化學(xué)教授洪繼勇博士說，他們目前正在制造JH-RE-06版本，這種版本具有增強(qiáng)的藥理特性，可以使它們成為更有吸引力的藥物?！斑@是原型的一個(gè)很好的證明，它可以靶向這種蛋白質(zhì)，但我們還有很多工作要做，才能把這種先導(dǎo)化合物變成一種可行的候選藥物，我們可以把它帶到臨床上?！?

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