生物學家發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元老化的異常跡象

隨著年齡的增長，我們大腦中的神經(jīng)元會被自由基破壞。麻省理工學院的生物學家現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，這種被稱為氧化應激的損傷會在一些神經(jīng)元中產(chǎn)生不尋常的短核糖核酸片段。

研究人員認為，這種核糖核酸的積累可能是神經(jīng)退行性疾病的跡象，它可以減少蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。研究人員在小鼠和人類的大腦中觀察到了這種現(xiàn)象，尤其是大腦中被稱為紋狀體的部分——這一部分與帕金森氏病和亨廷頓氏病等疾病有關。

麻省理工學院生物學教授克里斯托弗伯格說：“大腦有一種非常新的代謝活動，隨著時間的推移，這種活動會導致氧化損傷，但它對某些神經(jīng)元的影響會比其他神經(jīng)元更大。”“這種現(xiàn)象似乎是氧化應激以前未被認識到的后果，它將影響數(shù)百個基因，并可能影響全局翻譯和RNA調(diào)控?！?

Burge和Myriam Heiman是萊瑟姆家庭職業(yè)發(fā)展中大腦和認知科學的副教授。這篇論文的資深作者出現(xiàn)在11月27日的《細胞報告》上。麻省理工學院前博士后彼得蘇曼特是本文的主要作者，博士后李惠勝和前博士后丹尼爾多明格斯也是本文的主要作者。

神秘的發(fā)現(xiàn)

在這項研究中，研究人員使用了海曼開發(fā)的技術，該技術可以從特定類型的細胞中分離信使核糖核酸并對其進行測序。信使核糖核酸攜帶被稱為核糖體的細胞器的蛋白質(zhì)構建指令，核糖體讀取核糖核酸，并通過以正確的順序連接氨基酸將指令轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。

海曼的技術包括在特定類型的細胞中用綠色熒光蛋白標記核糖體，因此在分析組織樣本時，研究人員可以使用熒光標記從這些細胞中分離和測序核糖核酸。這使他們能夠確定不同類型的細胞正在產(chǎn)生哪種蛋白質(zhì)。

“如果你想從特定的細胞類型中分離mRNA，它對神經(jīng)系統(tǒng)特別有用。你可以將不同類型的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)緊密交織在一起，”伯格說。

研究人員標記了來自D1或D2不同小鼠組的多刺投射神經(jīng)元的核糖體，這些神經(jīng)元占紋狀體神經(jīng)元的95%。他們在更年輕的小鼠(6周齡)和2歲的小鼠身上標記了這些細胞，這些小鼠大致相當于20世紀70年代或80年代的人類。

研究人員計劃找出這兩種細胞類型之間的基因表達差異，并探索它們?nèi)绾问艿侥挲g的影響?！斑@兩種類型的神經(jīng)元與幾種與衰老相關的神經(jīng)退行性疾病有關，因此了解正常衰老如何改變其細胞和分子特征非常重要，”Heiman說。

令研究人員驚訝的是，一個神秘的結果出現(xiàn)了——來自老年小鼠的D1神經(jīng)元(但不是來自年輕小鼠的神經(jīng)元，也不是來自老年小鼠的D2神經(jīng)元)，他們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個只表達原始mRNA序列短片段的基因。這些片段被稱為3’非翻譯區(qū)(UTR)，附著在核糖體上，阻止核糖體組裝正常蛋白質(zhì)。蘇曼特說：“盡管之前已經(jīng)觀察到了這些RNA，但它們的大小和與年齡相關的細胞類型特異性確實是前所未有的。

3’UTR片段似乎來自大約400個具有多種功能的基因。同時，許多其他基因完全不受影響。

“有些基因是完全正常的，甚至在老D1神經(jīng)元中也是如此。這種現(xiàn)象的基因特異性非常有趣和神秘，”伯格說。

這些結果使研究人員能夠探索氧化應激在3’UTR積累中的可能作用。神經(jīng)元燃燒大量能量，并能產(chǎn)生自由基作為副產(chǎn)品。與許多其他細胞類型不同，神經(jīng)元不會被取代，因此隨著時間的推移，它們被認為容易受到這些自由基積累的影響。

麻省理工學院的研究團隊發(fā)現(xiàn)，與D2神經(jīng)元相比，D1神經(jīng)元中氧化應激反應通路的激活更高，這表明它們確實經(jīng)歷了更多的氧化損傷。研究人員提出了一種產(chǎn)生分離的3’UTR的模型，它涉及一種叫做ABCE1的酶，這種酶通常在翻譯后將核糖體與mRNA分離。這種酶含有鐵和硫簇，可被自由基破壞，降低其去除核糖體的效率，核糖體會卡在mRNA上。這導致核糖核酸被停滯核糖體上游的一種機制切割。

“發(fā)送神經(jīng)信號需要大量的能量，”伯格說。“隨著時間的推移，這將導致氧化損傷，在我們的模型中，最終受損的蛋白質(zhì)之一是ABCE1，它觸發(fā)了3’UTR的產(chǎn)生。"

核糖核酸積累

研究人員還在人類大腦的大部分區(qū)域發(fā)現(xiàn)了同樣的積累，包括新陳代謝非?；钴S的額葉皮層。他們沒有在大多數(shù)其他類型的人體組織中發(fā)現(xiàn)它，除了肝臟組織，肝臟組織暴露在高水平的潛在有毒分子中。

在人腦組織中，研究人員發(fā)現(xiàn)3’UTR的數(shù)量隨著年齡的增長而增加，這與他們的氧化應激損傷模型相一致。研究人員的發(fā)現(xiàn)和模型表明，這些3’UTR的產(chǎn)生涉及到正常mRNA的破壞，這減少了受影響基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)量。這種3’UTR和附著在其上的核糖體的積累也可以阻止核糖體產(chǎn)生其他蛋白質(zhì)。

伯格說，這種神經(jīng)元會對這些神經(jīng)元產(chǎn)生什么樣的影響還有待觀察，但這種細胞損傷可能與遺傳和環(huán)境因素相結合，導致認知能力普遍下降，甚至出現(xiàn)帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。疾病。在未來的研究中，研究者希望進一步探索3’UTR積累的原因和后果。

這項研究由美國國立衛(wèi)生研究院和JPB基金會資助。

標簽：