2022年1月17日整理發(fā)布：血友病治療已邁入有藥可選有醫(yī)可尋的新時(shí)代

2022年1月17日整理發(fā)布：當(dāng)前，血友病治療已邁入“有藥可選、有醫(yī)可尋”的新時(shí)代。經(jīng)過(guò)臨床和科研人員的不斷努力，各類治療產(chǎn)品迭代更新，不斷突破，力求給血友病患者帶來(lái)更加高效、便捷、安全的治療。選擇治療產(chǎn)品時(shí)，安全性作為重要的考量因素之一，越來(lái)越備受關(guān)注。

本期，小編化身“安全調(diào)查員”，一起來(lái)看看血友病治療榜單上的兩位熱門選手“全長(zhǎng)鏈FVIII(FL-FⅧ)”及“B結(jié)構(gòu)域缺失FVIII(BDD-FⅧ)”的安全性如何!

調(diào)查項(xiàng)目1：蛋白聚集風(fēng)險(xiǎn)

B結(jié)構(gòu)域通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白聚集途徑，參與維持FⅧ分子的穩(wěn)定性(圖1)1

糖基化：B結(jié)構(gòu)域是糖基化的主要區(qū)域，占FⅧ分子潛在的25個(gè)n-糖基化連接位點(diǎn)的3/4以上。這些碳水化合物不僅穩(wěn)定折疊域，而且提供極性表面基團(tuán)，防止折疊中間體的聚集2。

綜合質(zhì)量控制：B結(jié)構(gòu)域使FⅧ與伴侶蛋白相互作用，以區(qū)分蛋白質(zhì)的正確折疊三級(jí)結(jié)構(gòu);穩(wěn)定折疊域，防止聚集2。

全長(zhǎng)鏈FⅧ聚集風(fēng)險(xiǎn)較低，潛在免疫原性低1

為探索FⅧ的B結(jié)構(gòu)域?qū)Φ鞍拙奂奶禺愋哉{(diào)節(jié)情況，一項(xiàng)體外研究對(duì)比了BDD-rFⅧ以及FL-FⅧ的蛋白聚集風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示：

BDD-rFⅧ聚集風(fēng)險(xiǎn)最高，F(xiàn)L-rFⅧ聚集風(fēng)險(xiǎn)最低：隨著溫度的升高，不同F(xiàn)Ⅷ的聚集風(fēng)險(xiǎn)升高。BDD-rFⅧ平均粒徑增加了9.2倍，B20-rFⅧ平均粒徑增加了6.4倍，而B(niǎo)70-rFⅧ平均粒徑增加了3.4倍，F(xiàn)L-rFⅧ平均粒徑增加了2.5倍(圖2)。

在相同的溫度下，BDD-rFⅧ的聚集速率最高，F(xiàn)L-rFⅧ最低：隨著B(niǎo)域含量的增加，聚集曲線呈s型，聚集速率不同(圖3)。

調(diào)查項(xiàng)目2：抑制物風(fēng)險(xiǎn)

蛋白聚集越多，抑制物發(fā)生率更高3

一項(xiàng)研究，采用分子排阻高效液相色譜法(SE-HPLC)、動(dòng)態(tài)光散射(DLS)光譜法和功能生化分析法對(duì)rAHF-PFM(第3代全長(zhǎng)重組FⅧ)、某BDD-rFⅧ、某第2代全長(zhǎng)重組FⅧ等的蛋白聚集狀態(tài)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：

分子聚集體影響凝血酶激活FⅧ的動(dòng)力學(xué)。含有最低量聚集顆粒的rAHF-PFM顯示出較好的動(dòng)力學(xué)曲線，某BDD-rFVIII和某第2代全長(zhǎng)重組FVIII活性進(jìn)行性降低(圖4)，rAHF-PFM被凝血酶激活的偽一級(jí)反應(yīng)速率(pseudo-first order rate)常數(shù)最大(圖5)。

圖4 預(yù)設(shè)FⅧ濃度(X軸)與用顯色分析法測(cè)得的相應(yīng)濃度(Y軸)間的差異(圖中數(shù)值為平均值，豎條代表來(lái)自三個(gè)不同產(chǎn)品的不同測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)誤差)

FⅧ聚集體的含量越高，體外效力產(chǎn)生的負(fù)面影響越多，且可能是其誘導(dǎo)FⅧ抑制物產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。

全長(zhǎng)鏈FⅧ新發(fā)抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低4

對(duì)FL-rFⅧ以及BDD-rFⅧ抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行的一項(xiàng)研究，納入29項(xiàng)研究，共3012例既往經(jīng)治的患者(暴露日>50天)。結(jié)果顯示：

采用BDD-rFⅧ治療患者的新發(fā)抑制物(包括低滴度與高滴度)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為FL-rFⅧ的7.26倍(圖6)。

調(diào)查項(xiàng)目3：臨床證據(jù)支持

長(zhǎng)期安全性——長(zhǎng)達(dá)6年的真實(shí)世界研究證實(shí)全長(zhǎng)鏈FⅧ的長(zhǎng)期安全性5

一項(xiàng)全球多中心、非干預(yù)性大型真實(shí)世界研究，在全球納入超過(guò)1000例中重度血友病A患者接受rAHF-PFM(第3代全長(zhǎng)重組FVIII)治療。每例患者的觀察期≥4年，截止目前，6年中期分析結(jié)果顯示：

安全性：6年中期安全性分析與先前相關(guān)研究報(bào)告的安全性結(jié)局一致，證實(shí)了rAHF-PFM治療的長(zhǎng)期安全性。

中國(guó)患者群體的安全性——Ⅳ期臨床研究證實(shí)全長(zhǎng)鏈FⅧ安全性較好6

一項(xiàng)4期臨床研究，對(duì)我國(guó)既往接受過(guò)治療的中重度血友病A患者接受rAHF-PFM(第3代全長(zhǎng)重組FⅧ)預(yù)防治療的安全性等進(jìn)行探究，納入72例中國(guó)男性血友病A患者，首先接受6個(gè)月的rAHF-PFM按需治療，隨后接受6個(gè)月的rAHF-PFM預(yù)防治療(20-40 IU/kg，每48±6小時(shí)一次)，結(jié)果顯示：

rAHF-PFM安全性較好：4例患者發(fā)現(xiàn)一過(guò)性的低滴度FⅧ抑制物(0.6-1.7 BU)，且在研究結(jié)束前消除。未觀察到其它預(yù)期外的安全性問(wèn)題。

安全性報(bào)告發(fā)布

全長(zhǎng)鏈FⅧ：

蛋白聚集風(fēng)險(xiǎn)較低，潛在免疫原性較低3

抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低4

長(zhǎng)期真實(shí)世界數(shù)據(jù)證實(shí)其安全性較好5

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