2022年1月17日整理發(fā)布：當前，血友病治療已邁入“有藥可選、有醫(yī)可尋”的新時代。經(jīng)過臨床和科研人員的不斷努力，各類治療產(chǎn)品迭代更新，不斷突破，力求給血友病患者帶來更加高效、便捷、安全的治療。選擇治療產(chǎn)品時，安全性作為重要的考量因素之一，越來越備受關注。
本期，小編化身“安全調(diào)查員”，一起來看看血友病治療榜單上的兩位熱門選手“全長鏈FVIII(FL-FⅧ)”及“B結構域缺失FVIII(BDD-FⅧ)”的安全性如何!
調(diào)查項目1：蛋白聚集風險
B結構域通過調(diào)節(jié)蛋白聚集途徑，參與維持FⅧ分子的穩(wěn)定性(圖1)1
糖基化：B結構域是糖基化的主要區(qū)域，占FⅧ分子潛在的25個n-糖基化連接位點的3/4以上。這些碳水化合物不僅穩(wěn)定折疊域，而且提供極性表面基團，防止折疊中間體的聚集2。
綜合質(zhì)量控制：B結構域使FⅧ與伴侶蛋白相互作用，以區(qū)分蛋白質(zhì)的正確折疊三級結構;穩(wěn)定折疊域，防止聚集2。
全長鏈FⅧ聚集風險較低，潛在免疫原性低1
為探索FⅧ的B結構域?qū)Φ鞍拙奂奶禺愋哉{(diào)節(jié)情況，一項體外研究對比了BDD-rFⅧ以及FL-FⅧ的蛋白聚集風險，結果顯示：
BDD-rFⅧ聚集風險最高，F(xiàn)L-rFⅧ聚集風險最低：隨著溫度的升高，不同F(xiàn)Ⅷ的聚集風險升高。BDD-rFⅧ平均粒徑增加了9.2倍，B20-rFⅧ平均粒徑增加了6.4倍，而B70-rFⅧ平均粒徑增加了3.4倍，F(xiàn)L-rFⅧ平均粒徑增加了2.5倍(圖2)。
在相同的溫度下，BDD-rFⅧ的聚集速率最高，F(xiàn)L-rFⅧ最低：隨著B域含量的增加，聚集曲線呈s型，聚集速率不同(圖3)。
調(diào)查項目2：抑制物風險
蛋白聚集越多，抑制物發(fā)生率更高3
一項研究，采用分子排阻高效液相色譜法(SE-HPLC)、動態(tài)光散射(DLS)光譜法和功能生化分析法對rAHF-PFM(第3代全長重組FⅧ)、某BDD-rFⅧ、某第2代全長重組FⅧ等的蛋白聚集狀態(tài)進行分析，結果顯示：
分子聚集體影響凝血酶激活FⅧ的動力學。含有最低量聚集顆粒的rAHF-PFM顯示出較好的動力學曲線，某BDD-rFVIII和某第2代全長重組FVIII活性進行性降低(圖4)，rAHF-PFM被凝血酶激活的偽一級反應速率(pseudo-first order rate)常數(shù)最大(圖5)。
圖4 預設FⅧ濃度(X軸)與用顯色分析法測得的相應濃度(Y軸)間的差異(圖中數(shù)值為平均值，豎條代表來自三個不同產(chǎn)品的不同測量的標準誤差)
FⅧ聚集體的含量越高，體外效力產(chǎn)生的負面影響越多，且可能是其誘導FⅧ抑制物產(chǎn)生風險增加的原因。
全長鏈FⅧ新發(fā)抑制物發(fā)生風險更低4
對FL-rFⅧ以及BDD-rFⅧ抑制物發(fā)生風險進行的一項研究，納入29項研究，共3012例既往經(jīng)治的患者(暴露日>50天)。結果顯示：
采用BDD-rFⅧ治療患者的新發(fā)抑制物(包括低滴度與高滴度)發(fā)生風險為FL-rFⅧ的7.26倍(圖6)。
調(diào)查項目3：臨床證據(jù)支持
長期安全性——長達6年的真實世界研究證實全長鏈FⅧ的長期安全性5
一項全球多中心、非干預性大型真實世界研究，在全球納入超過1000例中重度血友病A患者接受rAHF-PFM(第3代全長重組FVIII)治療。每例患者的觀察期≥4年，截止目前，6年中期分析結果顯示：
安全性：6年中期安全性分析與先前相關研究報告的安全性結局一致，證實了rAHF-PFM治療的長期安全性。
中國患者群體的安全性——Ⅳ期臨床研究證實全長鏈FⅧ安全性較好6
一項4期臨床研究，對我國既往接受過治療的中重度血友病A患者接受rAHF-PFM(第3代全長重組FⅧ)預防治療的安全性等進行探究，納入72例中國男性血友病A患者，首先接受6個月的rAHF-PFM按需治療，隨后接受6個月的rAHF-PFM預防治療(20-40 IU/kg，每48±6小時一次)，結果顯示：
rAHF-PFM安全性較好：4例患者發(fā)現(xiàn)一過性的低滴度FⅧ抑制物(0.6-1.7 BU)，且在研究結束前消除。未觀察到其它預期外的安全性問題。
安全性報告發(fā)布
全長鏈FⅧ：
蛋白聚集風險較低，潛在免疫原性較低3
抑制物發(fā)生風險較低4
長期真實世界數(shù)據(jù)證實其安全性較好5
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