癌性腫瘤由快速生長(zhǎng)、形狀異常的細(xì)胞組成，這些細(xì)胞可以浸潤(rùn)和破壞健康組織，傳播到身體的其他部位，并形成額外的腫瘤。部分由于其快速和侵襲性，癌癥仍然是美國(guó)的第二大死因，也是全世界的主要死因。
腫瘤形成通常由稱為癌基因的基因驅(qū)動(dòng)，這些基因通常參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和死亡的正常過程。但它們也可以突變并以高水平表達(dá)，這可以驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞的增殖。
突變的癌基因以多種方式起作用，包括作用于靶細(xì)胞的染色質(zhì)、DNA 的緊湊、致密結(jié)構(gòu)和選定的蛋白質(zhì)分子。癌基因還與多種蛋白質(zhì)復(fù)合物一起工作，這些復(fù)合物通過與 DNA 的某些區(qū)域結(jié)合來幫助“打開”或“關(guān)閉”特定基因。
最著名的致癌基因是 Kras。突變 Kras 存在于 20% 的人類癌癥中，包括 97% 的胰腺導(dǎo)管癌、45% 的結(jié)腸直腸癌和 30% 的肺癌。
盡管注意力集中在突變 Kras腫瘤的形成上，但問題仍然是為什么 Kras 突變對(duì)腫瘤發(fā)生如此重要。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為 Kras 突變只是促進(jìn)細(xì)胞增殖。然而，由于許多基因可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，是什么讓 Kras 如此致命且難以治療?
由來自寺崎生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究所 (TIBI) 和杜克大學(xué)的研究人員組成的合作團(tuán)隊(duì)，由 TIBI 教授兼首席科學(xué)官沉西凌博士領(lǐng)導(dǎo)，已經(jīng)能夠闡明這些過程。在最近發(fā)表在Developmental Cell 上的一項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn) Kras 突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)的重排。這種重排導(dǎo)致組織細(xì)胞恢復(fù)到早期發(fā)育或“莖狀”狀態(tài)，并錯(cuò)誤地開始再生“新組織”，從而導(dǎo)致腫瘤形成。
研究小組透露，Kras 誘導(dǎo)的染色質(zhì)重塑是由一種稱為 AP-1 的蛋白質(zhì)復(fù)合物介導(dǎo)的，它結(jié)合并打開染色質(zhì)以重新連接細(xì)胞的命運(yùn)。AP-1 介導(dǎo)的染色質(zhì)可及性機(jī)制似乎是腫瘤起始的常見過程，包括在肺、皮膚和腸道中。研究小組證明，抑制 AP-1 的小分子藥物可以阻止腫瘤發(fā)生和細(xì)胞增殖，為治療 Kras 突變腫瘤提供了一種有希望的方法。這一點(diǎn)尤其重要，因?yàn)槟壳按蠖鄶?shù) Kras 腫瘤無法用藥物治療。
更令人著迷的是，Kras/AP-1 誘導(dǎo)的染色質(zhì)重塑灌輸了可塑性，或者說能夠假設(shè)不同的細(xì)胞特征以響應(yīng)突變。因此，來自不同來源的 Kras 突變細(xì)胞(例如肺泡細(xì)胞和氣道中的棒狀細(xì)胞)將開始掩蓋它們的細(xì)胞身份并變得彼此相似。這為肺癌的起源問題提供了新的思路。
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