研究團隊通過動物模型首次驗證了脂肪細胞對三陰性乳腺癌的鐵死亡保護

乳腺癌預后較好，然而，其中約15%的三陰性乳腺癌因惡性程度較高，轉移復發(fā)風險大，缺乏相應靶點，治療效果差而被稱為“最毒”乳腺癌。

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院教授胡夕春、王碧蕓、陳光亮團隊研究發(fā)現(xiàn)，與腫瘤周圍脂肪細胞共培養(yǎng)的乳腺癌細胞，顯示出對鐵死亡的抵抗。進一步實驗證實，脂肪細胞可以通過分泌特定的脂肪酸誘導乳腺癌細胞產生鐵死亡抵抗，并且該過程依賴于脂肪酸合成酶ACSL3。

研究團隊通過動物模型，首次驗證了脂肪細胞對三陰性乳腺癌的鐵死亡保護。相關成果近日在線發(fā)表于《血液和腫瘤學雜志》。

“鐵死亡是新發(fā)現(xiàn)的程序性細胞死亡方式，三陰性乳腺癌更具侵襲性及治療耐受性的重要原因之一，是對各類細胞死亡的逃避。”胡夕春告訴《中國科學報》，“然而，此前還沒有三陰性乳腺癌逃避鐵死亡的研究報道。”

乳腺處于大量脂肪細胞浸潤的獨特微環(huán)境中，而先前有研究表明，脂肪細胞可以調控乳腺癌的脂肪酸代謝，并增強乳腺癌的侵襲轉移能力，而鐵死亡與脂肪酸代謝密切相關，因此研究者提出假設，脂肪細胞是否參與調控乳腺癌的鐵死亡?

研究團隊隨后構建了乳腺癌—脂肪細胞共培養(yǎng)體系，并使用不同的鐵死亡誘導劑，檢測乳腺癌的鐵死亡水平。結果證實，共培養(yǎng)脂肪細胞對鐵死亡顯著抵抗，且可被鐵死亡抑制劑所逆轉，而不能被凋亡等其他細胞死亡抑制劑所逆轉。

同時，研究人員從蛋白表達、電鏡、細胞增殖等多個角度驗證了這一結果。

通過對共培養(yǎng)和單獨培養(yǎng)細胞進行脂質組學分析，研究者發(fā)現(xiàn)共培養(yǎng)細胞中磷脂合成通路顯著升高，后續(xù)使用外源性脂肪酸及脂肪酸攝取抑制劑等方法，探索并找到脂肪細胞通過分泌脂肪酸MUFA，調控乳腺癌細胞鐵死亡。后續(xù)進行的ACSL3敲減實驗證實，脂肪細胞和外源性MUFA對乳腺癌鐵死亡的調控依賴于ACSL3。

“該研究首次發(fā)現(xiàn)脂肪細胞在調控三陰性乳腺癌鐵死亡中的關鍵作用，并揭示了其作用機制，完善了學界對乳腺癌微環(huán)境和鐵死亡關系的認識，并提供了潛在治療靶點。”胡夕春說，“未來有望通過藥物聯(lián)合方式誘導三陰性乳腺癌鐵死亡，從而實現(xiàn)治療目的。”

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