乳腺癌預(yù)后較好，然而，其中約15%的三陰性乳腺癌因惡性程度較高，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大，缺乏相應(yīng)靶點(diǎn)，治療效果差而被稱為“最毒”乳腺癌。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院教授胡夕春、王碧蕓、陳光亮團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，與腫瘤周圍脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞，顯示出對鐵死亡的抵抗。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，脂肪細(xì)胞可以通過分泌特定的脂肪酸誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生鐵死亡抵抗，并且該過程依賴于脂肪酸合成酶ACSL3。
研究團(tuán)隊(duì)通過動(dòng)物模型，首次驗(yàn)證了脂肪細(xì)胞對三陰性乳腺癌的鐵死亡保護(hù)。相關(guān)成果近日在線發(fā)表于《血液和腫瘤學(xué)雜志》。
“鐵死亡是新發(fā)現(xiàn)的程序性細(xì)胞死亡方式，三陰性乳腺癌更具侵襲性及治療耐受性的重要原因之一，是對各類細(xì)胞死亡的逃避。”胡夕春告訴《中國科學(xué)報(bào)》，“然而，此前還沒有三陰性乳腺癌逃避鐵死亡的研究報(bào)道。”
乳腺處于大量脂肪細(xì)胞浸潤的獨(dú)特微環(huán)境中，而先前有研究表明，脂肪細(xì)胞可以調(diào)控乳腺癌的脂肪酸代謝，并增強(qiáng)乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移能力，而鐵死亡與脂肪酸代謝密切相關(guān)，因此研究者提出假設(shè)，脂肪細(xì)胞是否參與調(diào)控乳腺癌的鐵死亡?
研究團(tuán)隊(duì)隨后構(gòu)建了乳腺癌—脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)體系，并使用不同的鐵死亡誘導(dǎo)劑，檢測乳腺癌的鐵死亡水平。結(jié)果證實(shí)，共培養(yǎng)脂肪細(xì)胞對鐵死亡顯著抵抗，且可被鐵死亡抑制劑所逆轉(zhuǎn)，而不能被凋亡等其他細(xì)胞死亡抑制劑所逆轉(zhuǎn)。
同時(shí)，研究人員從蛋白表達(dá)、電鏡、細(xì)胞增殖等多個(gè)角度驗(yàn)證了這一結(jié)果。
通過對共培養(yǎng)和單獨(dú)培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)分析，研究者發(fā)現(xiàn)共培養(yǎng)細(xì)胞中磷脂合成通路顯著升高，后續(xù)使用外源性脂肪酸及脂肪酸攝取抑制劑等方法，探索并找到脂肪細(xì)胞通過分泌脂肪酸MUFA，調(diào)控乳腺癌細(xì)胞鐵死亡。后續(xù)進(jìn)行的ACSL3敲減實(shí)驗(yàn)證實(shí)，脂肪細(xì)胞和外源性MUFA對乳腺癌鐵死亡的調(diào)控依賴于ACSL3。
“該研究首次發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞在調(diào)控三陰性乳腺癌鐵死亡中的關(guān)鍵作用，并揭示了其作用機(jī)制，完善了學(xué)界對乳腺癌微環(huán)境和鐵死亡關(guān)系的認(rèn)識，并提供了潛在治療靶點(diǎn)。”胡夕春說，“未來有望通過藥物聯(lián)合方式誘導(dǎo)三陰性乳腺癌鐵死亡，從而實(shí)現(xiàn)治療目的。”
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