近年來，以免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)為代表的癌癥免疫療法取得了巨大成功，成為未來癌癥治療的重要基礎(chǔ)。然而，腫瘤殺傷T細(xì)胞的缺乏和腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性都會(huì)影響免疫治療的效果。因此，迫切需要開發(fā)能夠有效促進(jìn)腫瘤中效應(yīng)T細(xì)胞浸潤(rùn)的新型抗腫瘤藥物。
ADP-核糖基化因子 1 (Arf1) 是 Ras 小 GTP 酶家族的成員，參與調(diào)節(jié)許多重要的生理過程。然而，多項(xiàng)研究表明，Arf1在許多人類癌癥中高表達(dá)，例如肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌和乳腺癌。因此，Arf1是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。然而，目前針對(duì)Arf1的抑制劑普遍具有毒性高、特異性差的特點(diǎn)。因此，有必要開發(fā)更安全、更有效的新型Arf1抑制劑來治療腫瘤。
復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)系的研究人員開發(fā)了兩種設(shè)計(jì)的Arf1抑制劑，并闡明了其抗腫瘤機(jī)制。
他們的工作重點(diǎn)是阻斷 Arf1 如何通過影響脂質(zhì)代謝來促進(jìn)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中。這將為癌癥患者提供新的治療選擇，并將改善癌癥免疫治療的臨床效果。該研究題為“Blockade of Arf1-Mediated Lipid Metabolism in Cancers Promotionstumor Infiltration of cytoT Cells via the LPE-PPARγ-NF-κB-CCL5 Paths”在線發(fā)表在《Life Metabolism》雜志上。
首先，該團(tuán)隊(duì)之前開發(fā)的兩種新型 Arf1 抑制劑都可以顯著增加腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞的浸潤(rùn)。組織 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)揭示了趨化因子和 T 細(xì)胞之間的密切關(guān)聯(lián)。通過檢測(cè)多種趨化因子的表達(dá)水平并進(jìn)行腫瘤免疫細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)Arf1抑制主要通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞中趨化因子CCL5的水平來影響T細(xì)胞遷移。
接下來，為了研究 Arf1 阻斷如何干擾 CCL5 轉(zhuǎn)錄，他們對(duì)TCGA 數(shù)據(jù)庫中肝細(xì)胞癌患者的 RNA-seq 數(shù)據(jù)進(jìn)行了相關(guān)分析。
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