癌細胞已經(jīng)進化出無數(shù)支持其不受控制的生長的機制。在實體組織腫瘤的情況下，由細胞外成分和腫瘤周圍的條件組成的腫瘤微環(huán)境對于決定癌細胞的命運至關重要。“缺氧”或氧氣供應減少的狀態(tài)是幾種實體瘤的共同特征，并且與侵襲、進展和耐藥性增加有關，從而使癌癥治療更具挑戰(zhàn)性。
一種能夠很好地適應缺氧的實體瘤是 PDAC，這是一種侵襲性的胰腺癌。它是癌癥相關死亡的最常見原因之一，存活率極低。由于特定的基因表達譜賦予了有利于腫瘤生長的不同特性，了解腫瘤內變異將闡明 PDAC 發(fā)病機制背后的復雜分子機制。雖然對腫瘤組織的傳統(tǒng)測序研究可以深入了解腫瘤的基因表達模式，但它們并沒有闡明腫瘤不同區(qū)域的空間差異，也稱為“腫瘤內異質性”。此外，缺氧對這種變異的影響仍然知之甚少。
現(xiàn)在，天津醫(yī)科大學腫瘤研究所和醫(yī)院(中國)的研究人員使用“空間轉錄組學”(ST)在了解缺氧誘導的 PDAC 基因表達變異方面更進了一步。該技術能夠對腫瘤的各個區(qū)域進行測序。在解釋他們發(fā)表在癌癥生物學與醫(yī)學上的工作背后的動機時，通訊作者郝繼輝教授和孫寶存說：“由于缺乏有效的治療方法，許多 PDAC 患者最終死于該疾病 。治療引起的缺氧會引發(fā)癌細胞的有害變化;然而，直到現(xiàn)在還沒有研究這些變化的空間分布。”
研究人員首先開發(fā)了一種“異種移植”小鼠模型，將人類 PDAC 移植到動物的缺血后肢(缺乏血液供應，導致缺氧狀態(tài))。收獲腫瘤并切成不同的切片，對應于腫瘤的不同區(qū)域。然后對這些切片進行處理并連接到“捕獲區(qū)域”，其中包含對不同基因和互補轉錄本具有特異性的核苷酸探針。這些載玻片在反應室中進一步孵育，用于擴增和制備測序文庫。接下來，進行了一種稱為“RNA 測序”的技術，以識別從缺氧條件與對照中分離的腫瘤中的差異基因表達模式。獲得的數(shù)據(jù)被分為缺氧組和對照組的特定集群，
有趣的是，與缺氧亞組相比，控制亞組中涉及細胞周期、增殖、遷移和轉移的基因上調。除了與應激反應、代謝和正常胰腺功能相關的基因外，從腫瘤侵襲性前沿分離出的一個主要缺氧亞組與這些特征相關。值得注意的是，缺氧相關基因的表達在亞組之間是可變的，突出了它們與特定癌癥相關特征的關聯(lián)。這表明在缺氧條件下，癌細胞的某些亞群繼續(xù)存活并對缺氧壓力具有彈性。
研究人員通過將表達模式與患者預后相關聯(lián)，進一步驗證了他們發(fā)現(xiàn)的臨床相關性。缺氧基因表達模式確實與較差的預后相關。他們的研究結果還表明，“PI3K”信號通路參與了最具侵略性的缺氧亞組。因此，具有該亞組基因特征的腫瘤可能對 PI3K 抑制劑治療有反應。
總體而言，該研究強調缺氧在 PDAC 的腫瘤內異質性中起著重要作用，并闡明了 PDAC 的空間分子變異。了解 PDAC 的分子圖譜可以促進未來靶向治療的設計。
在描述他們發(fā)現(xiàn)的臨床意義時，郝繼輝教授和孫寶存教授總結道：“我們的結果結合了 PDAC 的組織學和轉錄組學變異，揭示了一些耐藥機制和胰腺癌治療的潛在治療靶點。”
標簽： 胰腺癌
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