由西奈山領(lǐng)導的一個全球研究小組發(fā)現(xiàn)，缺乏激活人體抗病毒防御能力的蛋白質(zhì)會導致罕見的類風濕性自身炎癥，這種疾病可以用 FDA 批準的一類稱為 TNF(腫瘤壞死因子)抑制劑的藥物進行治療。成立。
這種疾病現(xiàn)在被稱為 TBK1 缺乏癥，以前科學家們知道它的名稱、原因和治療方法，這是在 8 月 6 日發(fā)表在Cell 上的研究中首次確定的。
科學家們報告說，這種被稱為 TBK1(TANK 結(jié)合激酶 1)的蛋白質(zhì)的缺失使細胞容易受到 TNF 引起的程序性細胞死亡的不和諧形式的影響，但這種遺傳缺陷可以通過治療有效而快速地解決。阻斷炎癥來源的藥物。
當編碼蛋白質(zhì)的異?；虻目截愑筛改鸽p方傳遞時，TBK1 中的純合突變極為罕見。根據(jù)過去對小鼠模型和人類細胞培養(yǎng)的研究，研究人員假設(shè)這些突變會使個體容易受到廣泛的病毒感染。相反，他們發(fā)現(xiàn)在他們研究的隊列中，年齡在 7 到 32 歲之間的四個人都沒有表現(xiàn)出抗病毒免疫力不足的跡象。相反，他們都患有全身性自身炎癥，這是由對 TNF 的失調(diào)反應(yīng)引起的，TNF 是一種參與控制炎癥和細胞死亡的重要蛋白質(zhì)。
“TBK1 信號激活身體的抗病毒機制以抵抗感染和阻斷病毒復制的不同階段，以及控制 TNF 介導的炎癥，”第一作者、精密免疫學研究所微生物學系研究員 Justin Taft 博士說，以及西奈山伊坎醫(yī)學院的先天性免疫錯誤中心。“但如果突變阻止了TBK1基因的表達或破壞了其功能，那么細胞就會對 TNF 過度敏感。這會引發(fā)不成比例的細胞死亡，從而引發(fā)死亡細胞產(chǎn)生的劇烈碎片級聯(lián)反應(yīng)，使周圍組織發(fā)炎并加劇炎癥。”
通過用抗 TNF 療法治療缺乏 TBK1 的個體，西奈山領(lǐng)導的團隊證實了他們對遺傳驅(qū)動疾病潛在生物學的懷疑。“我們基本上已經(jīng)定義了一種新的疾病及其相關(guān)的自身炎癥機制，以前通過類固醇治療、非甾體抗炎藥或臨床醫(yī)生認為值得嘗試的其他非特異性治療方法進行治療，”主任 Dusan Bogunovic 博士說先天性免疫錯誤中心;腫瘤科學、微生物學和兒科副教授;精準免疫學研究所和明迪奇兒童健康與發(fā)展研究所成員;和該研究的資深作者。“一旦我們知道炎癥的致病因素，我們就能夠使用 TNF 抑制劑直接有效地針對疾病。臨床改善迅速而顯著。”
對于 Taft 博士來說，全球研究人員團隊的工作強調(diào)了個性化醫(yī)療這一日益重要的領(lǐng)域的力量。“我們從四個已知具有純合TBK1突變的個體開始，并進行了大量的實驗室工作以確定該缺陷如何誘發(fā)這種自身炎癥反應(yīng)，”塔夫脫博士說。“從遺傳學中，我們不僅發(fā)現(xiàn)了這種疾病的合理機制和圍繞 TBK1 生物學的新信息，而且還確定了一種可顯著改善自身炎癥的疾病特異性治療方法。”
除了西奈山外，合作研究工作還包括荷蘭伊拉斯姆斯大學醫(yī)學中心、梅奧診所、??國家人類基因組研究所、倫敦帝國理工學院、SRCC 兒童醫(yī)院以及孟買的 Jaslok 和 Breach Candy 醫(yī)院以及 Hacettepe 大學在土耳其安卡拉。
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