LA JOLLA——(2021 年 8 月 26 日)當(dāng)人們想到基因與疾病之間的聯(lián)系時，他們通常會想象一些像電燈開關(guān)一樣工作的東西：當(dāng)基因正常時，攜帶它的人不會患病。如果它發(fā)生了變異，就會翻轉(zhuǎn)一個開關(guān)，然后他們就會擁有它。
但這并不總是那么簡單。與疾病相關(guān)的基因通常具有不同程度的開啟或關(guān)閉。在這些情況下，有一個臨界點：只有在臨界閾值附近逐漸增加生物學(xué)變化，一個人可以從沒有癥狀到病得很重。索爾克研究所關(guān)于這一主題的最新研究對研究和治療肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS) 和其他神經(jīng)和精神疾病的根本原因具有重要意義。這項工作于2021 年 8 月 26 日發(fā)表在Neuron上，也可適用于涉及基因表達(dá)水平變化的各種疾病，如癌癥。
“這正日益成為 ALS 研究的一個新的、非常有趣的方向，”該論文的資深作者 Salk 教授 Samuel Pfaff 說。“我們的研究高度揭示了基因調(diào)控如何在神經(jīng)元內(nèi)發(fā)生。雖然我們的實驗是在老鼠身上進(jìn)行的，但我們相信這些發(fā)現(xiàn)也適用于人類。”
在與 ALS 相關(guān)的患者中發(fā)現(xiàn)了少數(shù)基因，ALS 是一種導(dǎo)致癱瘓的運動神經(jīng)元疾病。許多這些基因的共同點是它們與微RNA(miRNA)的制造有關(guān)——miRNA是一種調(diào)節(jié)分子，就像剎車一樣減少蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。在這項研究的第一部分，該團(tuán)隊對過去研究 ALS 患者 microRNA 水平的研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧。他們發(fā)現(xiàn)，在所有研究中，稱為 miR-218 的相同 microRNA 在 ALS 患者中一直顯示較低，但并未完全丟失。他們決定研究為什么特定水平的 miR-218 對運動神經(jīng)元正常工作很重要。
在 ALS 小鼠模型中，Salk 研究員 Neal Amin(現(xiàn)為斯坦福大學(xué)臨床學(xué)者和博士后研究員)設(shè)計了一種策略，以可控方式精細(xì)降低 miR-218 的水平，以研究運動神經(jīng)元對肌肉控制的影響功能。Amin 發(fā)現(xiàn)，在正常水平的 36% 到 7% 之間有一個臨界閾值會導(dǎo)致肌肉麻痹和死亡。超過 36%，神經(jīng)肌肉接頭正常且健康;低于 7%，神經(jīng)肌肉缺陷是致命的。其余的研究重點是試圖理解為什么會這樣。
事實證明，miR-218 調(diào)節(jié)了大約 300 個不同基因的功能。它們中的許多編碼與運動神經(jīng)元如何生長軸突并向肌肉發(fā)送信號有關(guān)的蛋白質(zhì)。一旦 miR-218 的水平降至 36% 以下，這些神經(jīng)元向肌肉發(fā)出信號的方式就會急劇下降。研究人員在實驗室中使用尖端工具來確定 miR-218 如何影響各種基因。
“miR-218 分子不像一個簡單的開關(guān)，而是像一個由 300 位音樂家一起演奏的管弦樂隊指揮，”阿明說。“不是逐漸告訴所有演奏者一致地調(diào)低他們樂器的音量，而是告訴一些音樂家更安靜地演奏，而其他人則完全停止。它對基因功能的控制比我們以前認(rèn)為的要動態(tài)和復(fù)雜得多。”
標(biāo)簽：
免責(zé)聲明：本文由用戶上傳，如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除！