由貝勒醫(yī)學(xué)院研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，通過(guò)該機(jī)制，轉(zhuǎn)錄因子 KLF4 可以幫助組織染色質(zhì)，從而影響基因表達(dá)。
該研究，發(fā)表在雜志自然通信，揭示了KLF4的結(jié)合可引起DNA凝結(jié)成在稱為生物分子縮合過(guò)程，其募集其他因素影響基因表達(dá)的分離的液相。
“細(xì)胞用稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)其基因的表達(dá)，”共同通訊作者、貝勒丹·鄧肯綜合癌癥中心成員、藥理學(xué)和化學(xué)生物學(xué)助理教授Josephine C. Ferreon 博士說(shuō)。“在目前的研究中，我們專注于主轉(zhuǎn)錄因子 KLF4，已知它可以選擇性地介導(dǎo)決定細(xì)胞命運(yùn)的基因表達(dá)和重編程。”
細(xì)胞的遺傳信息包裝在染色質(zhì)中，染色質(zhì)是一種由 DNA 和蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜、緊湊、致密的結(jié)構(gòu)。表達(dá)特定基因需要基因表達(dá)分子機(jī)器能夠訪問(wèn)那段 DNA。KLF4 等轉(zhuǎn)錄因子參與重組染色質(zhì)以提供通路并促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，但尚不清楚這是如何實(shí)現(xiàn)的。
通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn) KLF4 在細(xì)胞核中形成小滴，這些小滴可以招募其他轉(zhuǎn)錄因子。
“想象一下混合油和水，它們?nèi)绾涡纬蓡为?dú)的層或兩個(gè)液相，”Fereon 說(shuō)。“當(dāng) KLF4 與特定的染色質(zhì)區(qū)域相互作用時(shí)，它會(huì)形成一種凝聚物——一個(gè)單獨(dú)的液相——優(yōu)先招募其他有助于打開(kāi)染色質(zhì)并介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的分子。”
其他轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)非結(jié)構(gòu)化蛋白質(zhì)區(qū)域參與生物分子凝聚，但研究人員表明，即使其非結(jié)構(gòu)化區(qū)域不存在，KLF4 液滴也會(huì)在細(xì)胞中形成。相反，KLF4 液滴的形成取決于稱為鋅指的區(qū)域，已知這些區(qū)域與 DNA 結(jié)合。單分子熒光實(shí)驗(yàn)表明，通常連續(xù)與一個(gè) DNA 結(jié)合的三個(gè) KLF4 鋅指可以在兩個(gè) DNA 分子之間“架橋”。
“這種涉及鋅指和 DNA 的生物分子縮合以前從未見(jiàn)過(guò)，”費(fèi)雷恩說(shuō)。
“這種生物分子縮合物的形成被稱為 CpG 甲基化的 DNA 修飾大大增強(qiáng)，這種變化會(huì)影響基因表達(dá)，”共同通訊作者、貝勒病理學(xué)和免疫學(xué)以及藥理學(xué)和化學(xué)生物學(xué)副教授Kevin MacKenzie 博士說(shuō)。“我們的結(jié)果表明，DNA 的局部序列及其 CpG 甲基化狀態(tài)使 KLF4 能夠?qū)?DNA 驅(qū)動(dòng)到一個(gè)單獨(dú)的階段，這有助于在三個(gè)維度上組織染色質(zhì)。”
“數(shù)百種人類轉(zhuǎn)錄因子包含像 KLF4 中的那些串聯(lián)鋅指，因此這類快速進(jìn)化的蛋白質(zhì)可能通過(guò)類似的‘橋接’相互作用與染色質(zhì)組織有關(guān)，”MacKenzie 說(shuō)。
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