多機(jī)構(gòu)研究人員成功地將免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI) 有效地傳遞到小鼠大腦中，證實(shí)了其在治療原位移植的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 小鼠方面的高效性和特異性。該研究發(fā)表在《自然生物醫(yī)學(xué)工程》上。
免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)的正常組成部分，可防止免疫反應(yīng)過強(qiáng)以致破壞體內(nèi)健康細(xì)胞。當(dāng)稱為 T 細(xì)胞的免疫細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)識(shí)別并結(jié)合其他細(xì)胞(如某些腫瘤細(xì)胞)上的伙伴蛋白質(zhì)時(shí)，免疫檢查點(diǎn)就會(huì)參與。由于這一發(fā)現(xiàn)，京都大學(xué)本莊拓教授獲得了 2018 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng);現(xiàn)在有六種類型的 ICI用于癌癥治療的臨床實(shí)踐。然而，盡管 ICI 對(duì)多種癌癥顯示出優(yōu)異的療效，但它們?cè)卺槍?duì)惡性腦腫瘤的臨床試驗(yàn)中并未顯示出令人滿意的療效。(包括腦轉(zhuǎn)移)。其原因之一是腦腫瘤血管壁形成的血瘤屏障抑制了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腦腫瘤中的積累。另一方面，ICI 制劑具有劑量限制性毒性，最終導(dǎo)致危及生命的免疫相關(guān)不良事件。
因此，本研究的目標(biāo)是開發(fā)一種有效的技術(shù)來增加腦腫瘤中 ICI 的積累，并實(shí)現(xiàn)治療效果和安全性。Avelumab 已被證明在人類和動(dòng)物中均具有免疫活性，被用作 ICI。由于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1 (GLUT1) 在腦毛細(xì)血管和 GBM 脈管系統(tǒng)上過度表達(dá)以支持足夠的能量攝取，具有適當(dāng)配置的葡萄糖分子的 ICI 識(shí)別 GBM 脈管系統(tǒng)中的 GLUT1 以促進(jìn)進(jìn)入 GBM，積累約 20 倍，如與天然抗體相比。
此外，腦腫瘤部位積聚的ICI量是正常腦組織的33倍，表明腦腫瘤選擇性高。利用由 GSH 依賴性酶(例如，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶)上調(diào)的細(xì)胞外 GSH 或抗壞血酸水平升高的 GBM 還原環(huán)境和缺氧微環(huán)境，通過引入二硫化物提高了 Glc-ICIs 的特異性鍵作為連接器。
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