半個多世紀以來，醫(yī)生一直在使用藥物二甲雙胍治療 2 型糖尿病，但盡管它很流行，但研究人員對其工作原理缺乏清晰的了解?，F在，耶魯大學的研究人員已經闡明了二甲雙胍和相關 2 型糖尿病藥物背后的機制，并揭穿了之前持有的關于它們如何起作用的理論。該團隊包括資深作者 Gerald Shulman 醫(yī)學博士、醫(yī)學博士 George R. Cowgill 醫(yī)學教授(內分泌學)和細胞和分子生理學教授，以及第一作者、舒爾曼實驗室的研究生 Traci LaMoia 發(fā)表了他們的發(fā)現3月1日在PNAS 。
“二甲雙胍是治療糖尿病最常用的藥物，”舒爾曼說。“了解它的工作原理很重要，這樣我們才有可能開發(fā)出更好的藥物來治療 2 型糖尿病。”
對人類的研究表明，二甲雙胍抑制糖異生過程，這是肝臟從氨基酸和乳酸等非葡萄糖前體中產生葡萄糖的方式。然而，它是如何做到這一點的一直是個謎。
細胞中的線粒體通過電子傳遞鏈產生能量，該鏈由四種蛋白質復合物組成，通過一系列反應釋放能量。大多數科學家以前認為二甲雙胍通過抑制復合物 I 起作用，復合物 I 是第一個也是最大的線粒體復合物，可產生氫離子梯度。然而，舒爾曼的研究小組之前已經證明，二甲雙胍僅在比通常規(guī)定的藥理學濃度高得多的藥理學濃度下才抑制復合物 I。
為了進一步驗證這一假設，研究小組在肝切片和小鼠身上進行了一系列實驗。使用一種稱為 piercidin A 的復合物 I 抑制劑，他們發(fā)現這種機制未能減少肝糖異生。“使用復合物 I 的一種非常特異的抑制劑，我們表明復合物 I 抑制在體外和體內研究中都不會降低血糖，”舒爾曼說。
通過研究取得進展
通過早期的研究，舒爾曼的實驗室團隊已經確定了線粒體相關酶甘油磷酸脫氫酶的抑制作用，該酶將甘油轉化為葡萄糖，這是二甲雙胍作用的潛在機制?，F在，在當前的研究中，他們能夠通過另一系列實驗證明，二甲雙胍以及相關藥物苯乙雙胍和加力凈，實際上在體外和體內都抑制了甘油轉化為葡萄糖，并且它們通過通過抑制復合物 IV 活性的間接機制。
“綜合這些研究表明，二甲雙胍不會通過抑制復合物 I 的活性來降低血糖，而是通過抑制復合物 IV 的活性來降低血糖，從而抑制磷酸甘油脫氫酶的活性并減少甘油向葡萄糖的轉化”舒爾曼說。
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