合肥物理所劉慶松教授和劉靜教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊近日發(fā)現(xiàn)，尼達尼布是一種受體酪氨酸激酶FGFR/VEGFR/PDGFR的多激酶抑制劑。 ，可用于治療耐藥胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。結(jié)果發(fā)表在《分子腫瘤學(xué)》上。
GIST是通常發(fā)生在胃腸道的間充質(zhì)腫瘤。近 85% 的 GIST 在肥大/干細胞生長因子受體 (KIT) 中具有致癌突變。作為一線治療，伊馬替尼顯著提高了 GIST 患者的生存率。然而，由于 KIT 繼發(fā)性突變，大多數(shù)患者最終會出現(xiàn)疾病進展。此外，替代信號通路的激活也可能導(dǎo)致耐藥性。
盡管一些第二代和第三代 KI??T 激酶抑制劑可以克服一些導(dǎo)致耐藥的 KIT 突變，但低臨床反應(yīng)和狹窄的安全窗口限制了它們的廣泛應(yīng)用。因此，仍然迫切需要有效的藥物來克服這個問題。
在這項研究中，研究團隊通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)，已被批準用于治療特發(fā)性肺纖維化和非小細胞肺癌的尼達尼布對一組原發(fā)性功能獲得具有很強的抑制作用。 KIT激酶的突變和繼發(fā)性耐藥突變，尤其是T670I突變。
體外實驗表明，nintedanib通過KIT信號通路顯著抑制GIST細胞系和人原代GIST細胞的增殖。
此外，他們發(fā)現(xiàn)尼達尼布克服了由成纖維細胞生長因子活性上調(diào)引起的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶再激活介導(dǎo)的耐藥性。在幾種異種移植 GIST 模型中也觀察到了體內(nèi)抗腫瘤功效。
該研究為重新利用尼達尼布作為一種新療法來改善對伊馬替尼從頭或獲得性耐藥的 GIST 患者的治療提供了證據(jù)。
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