新平臺優(yōu)化組合癌癥療法的選擇

德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心的研究人員開發(fā)了一種新的生物信息學平臺，該平臺可以根據(jù)同時發(fā)生的腫瘤變化預測特定患者組的最佳治療組合。在回顧性驗證研究中，該工具選擇了能夠改善臨床前和臨床研究中患者預后的組合。

該研究結(jié)果由首席研究員、生物信息學和計算生物學助理教授 Anil Korkut 博士在美國癌癥研究協(xié)會 (AACR) 2022 年年會上發(fā)表。該研究結(jié)果今天也發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上。

該平臺名為REcurrent Features LEveraged for Combination Therapy(REFLECT)，集成了機器學習和癌癥信息學算法來分析生物腫瘤特征——包括基因突變、拷貝數(shù)變化、基因表達和蛋白質(zhì)表達異常——并識別常見的同時發(fā)生的改變可以被多種藥物靶向。

“我們的最終目標是讓精準腫瘤學更有效，并為患者創(chuàng)造有意義的利益，”Korkut 說。“我們相信 REFLECT 可能是一種工具，可以通過促進發(fā)現(xiàn)和選擇與腫瘤分子組成相匹配的聯(lián)合療法來幫助克服該領域當前的一些挑戰(zhàn)。”

靶向療法改善了許多癌癥患者的臨床結(jié)果，但針對單一靶點的單一療法通常會導致治療耐藥。癌細胞經(jīng)常依賴共同發(fā)生的改變，例如兩條信號通路的突變，來驅(qū)動腫瘤進展。Korkut 解釋說，越來越多的證據(jù)表明，同時識別和定位這兩種改變可以增加持久的反應。

在 Korkut 和博士后研究員 Xubin Li 博士的帶領下，研究人員構建并使用 REFLECT 工具開發(fā)了一種系統(tǒng)且公正的方法，以將患者與最佳組合療法相匹配。

他們使用 REFLECT 分析了來自 MD Anderson 和公開來源的泛癌數(shù)據(jù)集，包括治療前的患者腫瘤樣本、細胞系和患者衍生的異種移植物 (PDX)，代表了 10,000 多名患者和 33 種癌癥類型。這產(chǎn)生了 201 個患者隊列，每個隊列都由一個可治療的生物標志物定義，例如EGFR突變或 PD-L1 過表達。

在每個隊列中，該團隊生成了可能成為可操作治療目標的其他改變的 REFLECT 特征，從而指出可能受益于特定聯(lián)合療法的子隊列。在所有隊列中，研究人員共確定了 2,166 種組合，其中至少有一種食品和藥物管理局批準的藥物與同時發(fā)生的變化相匹配。總共有 45% 的納入初步分析的患者與至少一種聯(lián)合治療相匹配。

研究人員通過對公開可用的臨床前和臨床研究的回顧性分析驗證了 REFLECT 方法，將這些試驗中使用的 REFLECT 匹配組合與該工具不匹配的組合進行了比較。

在 PDX 模型的臨床前試驗中，REFLECT 匹配組合的中位腫瘤體積減少了 34.5%，而非匹配組合增加了 5.1%。同樣，匹配組合的無進展生存期(PFS)更高。研究人員還證明了 REFLECT 組合相對于其他組合的協(xié)同得分更高，這是使用最高單劑 (HSA) 模型定義的。

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